1例血清球蛋白升高对多发性骨髓瘤的早期预警分析

张黎明 刘道利 李秋明 周伟青

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是表现为骨髓内单一浆细胞株异常增生的恶性肿瘤，其特征为单克隆浆细胞恶性增殖并分泌过量的单克隆免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）［1］。近年来，MM的发病率呈上升趋势，其发病率约占全部恶性肿瘤的1%和血液系统恶性肿瘤的10%［2］。MM多见于中老年人，主要表现为正常的多克隆Ig合成受到抑制，尿液或血清出现单克隆Ig，并伴有肾衰竭、贫血等症状［3］。MM起病缓慢、隐匿，临床表现复杂，易造成误诊或漏诊［4-5］，首诊科室也常非血液科。本文报告1例患者因球蛋白（globulin，Glb）异常升高而最终被诊断为MM。

1 病例资料

患者男性，71岁，入院2个月前无明显诱因出现消瘦、乏力，未予重视治疗，入院1周前上述症状加重，遂于2020年4月22日至本院就诊，收住于内分泌科。入院时患者精神稍倦，消瘦、乏力，口干、多饮，无多食、易饥，夜尿每日3～4次，有泡沫尿，无尿频、尿急、尿痛；双下肢无水肿，活动及侧卧位时双肋部隐痛，休息后缓解；四肢麻木，无恶心、呕吐、胸闷、气促，口苦，偶有咳嗽，咳少量白色清稀痰，无腹痛、腹泻。既往史：有甲状腺功能亢进病史10余年，规律服药；否认高血压、糖尿病、慢性肝病、冠心病等慢性病史；否认结核病、乙型肝炎等传染病史；否认药物过敏史。影像学检查显示，患者颅盖骨可见多个小圆形，边缘清楚，有凿孔样骨质破坏；存在可疑腰椎骨质小破坏；左股骨中下段骨髓腔内高密度影性质待定，建议进一步检查。

患者入院当日血常规及尿常规部分异常项目：白细胞计数（white blood cell count，WBC）3.75×109/L，红细胞计数（red blood cell count，RBC）2.46×1012/L，血红蛋白（hemoglobin，Hb）79 g/L，平均红细胞体积（mean corpuscular volume，MCV）99.60 fL，血细胞比容（hematocrit，HCT）0.245，平均红细胞血红蛋白量（mean corpuscular hemoglobin，MCH）32.10 pg，平均红细胞血红蛋白浓度（mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC）322.00 g/L，血小板计数（platelet count，PLT）80×109/L，尿蛋白弱阳性。患者入院第一次检查Glb异常升高，随后几次生化肝功能检查均为高球蛋白血症。见表1。

表1 1例MM患者不同时间点肝功能检测结果

2 其他项目检查结果

2.1 免疫5项检测 该患者免疫5项检测结果为IgG 18.66 g/L，IgA 0.16 g/L，IgM 0.02 g/L，补 体 C3 0.43 g/L，补体C4 0.03 g/L，尿本周蛋白呈强阳性。

2.2 血清蛋白电泳及免疫固定电泳结果

2.2.1 血清蛋白电泳 采用琼脂凝胶电泳法分析血清各蛋白组分，白蛋白（albumin，Alb）为23.97%（正常参考值范围50.97%～63.52%），α1蛋白为2.57%（正常参考值范围2.13%～4.56%），α2蛋白为5.66%（正常参考值范围5.94%～11.71%），β蛋白为5.56%（正常参考值范围8.81%～14.97%），γ蛋白为62.27%（正常参考值范围14.05%～23.38%），白蛋白/球蛋白比值（A/G）为0.32（正常参考值范围1.04～1.74）；可见异常M蛋白条带（35.15%）。

2.2.2 血清免疫固定电泳 采用琼脂糖凝胶电泳法，对M蛋白的类型进行定性分析，结果显示特殊蛋白阳性，IgG弱阳性，IgA阴性，IgM阴性。IgG和λ泳道内均可见沉淀条带，IgG类型为IgG-λ伴λ游离轻链型（不排除IgD和IgE）。

2.3 骨髓及外周血涂片

2.3.1 骨髓涂片 ① 骨髓取材、涂片、染色良好，可见骨髓小粒、脂肪滴；② 骨髓有核细胞增生活跃，粒红比值为1.13；③ 粒细胞系比例为7.2%，各阶段粒细胞形态未见明显异常，可见嗜酸性粒细胞；④ 红细胞系比例为6.4%，以中晚幼红细胞为主，幼红细胞形态未见明显异常，成熟红细胞呈缗钱状排列；⑤ 全片可见32个巨核细胞，巨核细胞形态未见明显异常，血小板呈簇状分布；⑥ 淋巴细胞形态未见明显异常；⑦ 骨髓瘤细胞比例为85.4%，该类细胞大小不一，胞体呈类圆形，外形不规则，可有伪足；细胞核偏位，呈圆形或类圆形，核染色质疏松，排列紊乱，部分细胞可见1～2个较清晰核仁，可见双核，细胞质丰富，呈灰蓝色；⑧ 未见寄生虫；⑨ 骨髓铁染色显示细胞外铁阴性，细胞内铁阳性率为64%，未见环形铁粒幼红细胞。见图1A。

2.3.2 外周血涂片 ① 可见骨髓瘤细胞比例为3%；② 可见成熟红细胞呈缗钱状排列，未见有核红细胞；③ 血小板呈小簇状分布。见图1B。

图1 1例多发性骨髓瘤（MM）患者的骨髓涂片（A）和外周血涂片（B）（瑞氏染色 高倍放大）

2.4 诊断意见 该患者最终被确诊为MM，后转至血液科继续治疗。

3 讨论

总蛋白（total protein，TP）、Alb、Glb以及A/G比值是生化检验中最常见的肝功能指标。人体血清中含有多种蛋白质，其中Alb由肝实质细胞合成，可维持血管内外液体平衡，营养修复组织蛋白等功能。Glb由免疫器官产生，与机体免疫功能及血浆黏度关系密切。其中含量较多的有Ig、补体和多种糖蛋白。在常规肝功能检测中，MM患者多出现血清Glb和TP升高、Alb正常或减少，A/G比例倒置［6］。同时，MM患者的Glb水平明显高于健康人群［7］。本例患者入院时Glb异常升高引起了临床医师的重视，通过进一步相关检查最终发现了异常IgG，从而诊断为MM。因此，笔者认为，当血清TP ＞95 g/L、Glb＞55 g/L、血块收缩不佳时，要注意考虑MM的可能性。建议加做血清蛋白电泳等相关检查，从而提高MM的诊断和鉴别准确率，降低漏诊率与误诊率。参考以上预警范围，本院已诊断并治疗3例MM患者，分别来自骨科、内分泌科以及肾内科，结果与骨髓细胞学检查符合率达100%。

M蛋白是浆细胞或B淋巴细胞单克隆恶性增殖所产生的异常Ig。该蛋白不仅没有正常的免疫功能，并且可导致高黏滞血症或形成其他对人体有害的成分（如冷球蛋白、冷凝集素、淀粉样蛋白和其他血清蛋白复合物等），引起不同的临床表现［8］。M蛋白多见于MM、巨球蛋白血症及恶性淋巴瘤等，这些疾病英文名称均以字母M开头，故称为“M蛋白”。在M蛋白异常增多的疾病中MM最常见。该病好发于肾脏及骨骼。起病徐缓，临床表现多样，主要有贫血、骨痛、骨骼变形和病理性骨折、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等，容易被误诊和漏诊。本例患者血清蛋白电泳可见含量高达35.15%的M蛋白。患者发病早期无明显症状，然而随着异常浆细胞的不断产生，出现本周蛋白尿、双侧肋骨隐痛、贫血等与MM相符的症状。

血清蛋白电泳是筛查M蛋白的最佳工具。免疫固定电泳可对M蛋白进行鉴定以及疗效评估，其检测标本可以是血清、尿液、脑脊液或其他体液。

本周蛋白是骨髓瘤细胞合成的异常Ig，当轻链合成过剩时可自由通过肾小球滤过膜，从尿液中排出，造成本周蛋白尿或轻链尿，由于本周蛋白在一定pH值和不同温度下的凝溶特性，又可被称为凝溶蛋白［9］。约90%的MM患者有蛋白尿，约70%的患者尿液中可发现本周蛋白［1］。本例患者尿常规显示蛋白质为弱阳性，而尿本周蛋白却为强阳性。这是由于尿液分析仪的试带条蛋白模块对尿液中的Alb较灵敏，而对Glb的灵敏度仅为Alb的1/100～1/50，故容易漏检本周蛋白［10］。

综上所述，我们可将生化检验中异常升高的Glb作为过筛试验对MM进行筛查，但此方法不适用于仅占MM总数1%的非分泌型骨髓瘤和极低水平异常免疫球蛋白血症的骨髓瘤患者。骨髓涂片和活检是诊断MM的主要手段之一［11］。国内对MM的诊断标准为骨髓中浆细胞明显增多（细胞比例＞15%），并有幼稚浆细胞（骨髓瘤细胞）出现或组织活检证实为瘤细胞。国外的MM诊断标准为骨髓中异常浆细胞比例≥10%或组织活检证实为浆细胞［12］。

综上所述，对于中老年患者，如果出现不明原因的贫血、消瘦、骨痛、泡沫尿等症状，应及时到医院就诊。同时，对于不明原因的血清Glb升高患者须多加关注，必要时加做血清蛋白电泳等相关检查，减少MM的误诊与漏诊，尽量做到早诊断、早治疗，提高患者生活质量，延长生存期。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突