国外激素类药物抑制母犬发情的应用研究进展

潘彩霞

（中国刑事警察学院 警犬技术学院，沈阳 110000）

在日常生产生活中，出于多种原因，犬主会暂时性地限制母犬发情。如作为工作犬的母犬，发情期间会表现出烦躁不安、注意力不集中、排尿频繁等现象，会大大影响犬的工作效率。于此同时，同行的公犬也会受发情母犬的影响而变得异常兴奋，难以集中精力完成指定任务。而作为宠物犬，母犬发情期间随意排泄的阴道分泌物和尿液是让宠物主人头痛的一大问题，而且犬主还要特别留意家中母犬的行踪，以免意外交配受孕。国外从20世纪60年代起就开始采用人工合成的孕酮抑制动物发情；而国内母犬发情调控技术相对落后，目前仍多采用手术切除卵巢的方法来达到目的。因手术法的不可逆性，一些优质工作犬及伴侣犬的优良基因无法遗传下来，造成资源的浪费；与此同时，手术也给母犬带来生理和心理的双重创伤；母犬绝育手术及术后护理的高额费用也让犬主望而却步。寻求非手术的母犬绝育方法，一直是国内外相关学者努力的研究方向。

目前用于抑制母犬发情的方法除手术切除卵巢外主要还包括激素类药物法、基因沉默／基因治疗法［1］、免疫法［2-3］。后两种方法因难度大、影响因素多，目前还在研究初期阶段。除了有待验证的不良反应外，基因沉默／基因治疗法是不可逆的一种抑制手段；而免疫法会因个体差异而影响抗体在犬体内存在的时间，母犬繁殖功能的恢复难以人为控制。因此，想可逆地抑制母犬发情，激素类药物法仍是最佳选择。

以下介绍几种目前国外较为成熟的可逆性抑制母犬发情的激素类药物的使用剂型、剂量及使用效果，也对不同药物使用后的不良反应进行综述。

1 孕酮类

孕酮类激素主要通过抑制排卵功能、抑制精子穿透力、子宫内膜的改变阻止受精卵植入等作用机制起到抑制发情和避孕的效果。在母犬发情抑制方法中，使用人工合成的孕酮类激素是最早也是最广泛的方法。目前最常使用的孕酮类药物包括醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮及普罗孕酮。

醋酸甲羟孕酮在不同的国家有不同剂型及使用剂量。口服制剂能使母犬短时间推迟发情；片剂的使用需要在发情前期症状出现之前每日服用，以达到抑制发情的效果；注射剂型一般按体重2～3 mg／kg皮下注射，3～5个月后重复注射［4］。

甲地孕酮是一种口服剂型的孕酮类药物，剂量为按体重每日0.55 mg／kg，持续用药32～40 d［5］。为抑制下一发情周期的到来，需要在下一周期预计到来时间的前一周开始口服甲地孕酮，会使90%以上试验母犬的发情能被推迟4～5个月［6］。但是尽管上述使用剂量早已被广泛使用，但2017年S.Romagnoli等［7］的 研究 表 明，按 体重0.01～0.05 mg／kg给母犬持续注射甲地孕酮32 d，药物不良反应减小的同时，还能达到同样效果［8］。

普罗孕酮副作用小，是第三代人工合成的孕酮类激素。使用剂量一般为按体重10～33 mg／kg，皮下注射；为抑制母犬发情，需要在乏情期或发情前期症状刚出现时使用，如果在发情期或发情后期使用则达不到使用效果［9］。用该药后母犬发情可被抑制5～6个月，如在第一次用药后的3～4个月第二次注射，之后每隔5个月注射一次，可达到长期抑制发情的效果［10］。

但需要指出的是，大量研究表明，使用孕酮类激素不良反应显著，用药后母犬发生子宫内膜增生的可能性增大，部分母犬有出现嗜睡、糖尿病、乳房增生、瘤变、体重增加、呕吐或药物注射部位皮肤病变等反应和症状［11-12］。因此，对孕酮类激素药物的使用剂量、使用频率及用药时母犬所处的发情周期阶段等都需要严格考量，对用药母犬的健康状况也要定期检查。

2 雄激素

睾酮及其衍生物米勃酮也能用于抑制母犬发情。由于这两种药物都属于合成代谢类固醇药物，在一些国家被严格控制使用。米勃酮为液体口服剂型，在美国被称为“支票滴”，在澳大利亚和新西兰作为复合型药物售卖。研究表明，米勃酮抑制母犬发情使用剂量为按体重16μg／kg口服，1日1次，至少需要在预计发情前期开始30 d前使用，使用持续时间不能超过24个月［13］。研究表明，米勃酮停药后1～7个月（平均70 d）母犬能恢复发情［14］。

雄激素抑制母犬发情的作用机制主要是睾酮对下丘脑-垂体的负反馈调节作用。当性腺激素达到一定浓度，会通过负反馈调节作用下调促性腺释放激素（GnRH）的释放，从而进一步下调促卵泡素（FSH）和促黄体素（LH）浓度［15］。

睾酮复合药物的优势在于不会有像孕酮类激素那样对子宫、卵巢的副作用，但是母犬可能会出现一些雄性化特征，如肌肉力量增加、阴蒂增生以及行为变化，如出现侵略性行为增加及声音变化［13，16］。除此之外，因类固醇药物需要通过肝脏代谢，存在肝脏相关疾病的母犬不建议使用睾酮，同时在药物使用过程中也需要定时监控肝功能。因此，对于具有慢性肝炎倾向的一些犬品种如贝灵顿犬，雄激素是高度禁忌药［16］。

3 促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-agonist）

GnRH-agonist（以下简写为GnRH-a），是GnRH类似物，其生物效应是天然GnRH的50～100倍［17-18］。GnRH-a能通过全部占满或耗尽机体垂体表面的GnRH受体，使机体对自身GnRH脱敏，从而导致FSH和LH的释放量大幅度下降，从而抑制母犬发情。与此同时，由于GnRH-a是通过作用于GnRH受体影响下丘脑分泌调节，而非直接作用于卵巢或子宫，对母犬繁殖功能的损伤小，停药一段时间后垂体功能就能完全恢复，重新恢复发情能力。

常见的GnRH-a有戈舍瑞林（goserelin）、戈那瑞林（triptorelin）、布舍瑞林（buserelin）、丙氨瑞林（alarelin）、地洛瑞林（deslorelin）等。2010年宁波市三生药业有限公司研制的戈那瑞林原料药及其粉剂、水针剂型取得新兽药证书，为我国第三类新兽药，主要用于治疗不育症、前列腺炎、促排卵等。将GnRH-a作为抑制母犬发情的药物在我国鲜有报道，而在国外GnRH-a用于母犬发情抑制已有20多年。

生物相容性良好的皮下包埋剂地洛瑞林（4.7 mg或9.4 mg，suprelorin）在欧洲、澳大利亚、新西兰等国家和地区已经商业化，主要是被用于公犬避孕，效果能达到98%，至少保持6个月［19］。尽管用于母犬发情抑制也属于备注外的功效，但多年来研究人员的研究表明，皮下埋置地洛瑞林醋酸盐药剂能抑制母犬发情长达27个月［20］；再次用药可使乏情期持续4年之久［21］，埋置于初情期前的母犬皮下，能使初情期推迟23个月［22］。也有研究显示，皮下埋置戈舍瑞林醋酸盐制剂（3.6 mg，zoladex），能有效推迟母犬发情12个月［23］。还有研究人员尝试用人类生殖辅助的商业化药剂布舍瑞林皮下包埋制剂（如suprefact）用于公犬和母犬，结果表明，埋置3.3 mg该药剂，公犬出现睾酮分泌抑制、精子生成抑制并持续6～12个月，试验母犬也出现发情抑制的效果［24］。

但GnRH-a用于母犬发情抑制也有不足，出于GnRH-a的自身特点，母犬首次给药时具有短暂刺激FSH和LH升高的反跳作用，即“点火效应”（flare-up effect），使卵巢激素短暂升高，母犬出现发情症状（几乎100%出现），大约持续7～14 d［25］。研究表明，药物使用后所出现的发情症状与正常发情症状相似，虽然相对正常发情时发情前期持续的时间短，但此时如果给予配种，繁殖效果（排卵率、受孕率、产仔率）与正常发情受孕母犬没有显著差异［26-27］。因此，使用该药剂后的一段时间内仍要做好公母犬隔离工作，避免母犬意外受孕。

综上，国外非手术抑制母犬发情较为成熟和常用的仍是激素类药物法，主要包括孕酮类、雄激素及GnRH-a，但每种药物都有其优缺点，在用药过程中要严格遵守使用说明。此外，以上介绍的国外抑制母犬发情的常见药品，部分种类在国内暂时未上市，但仍可供国内相关研究人员参考，应借鉴国外研究团队经验，开发出副作用小、作用持续时间长短可控的适合国内犬业市场的母犬发情抑制药物。