一例幽门螺杆菌感染根除治疗致精神异常的药品不良反应分析

朱秋珍，倪晓珺，时扣荣，顾伟鹰*

(1.上海中医药大学附属第七人民医院药学部，上海 200137；2.上海交通大学医学院附属仁济医院药学部，上海 200127)

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)与功能性消化不良、低剂量阿司匹林或非甾体抗炎药致溃疡风险、不明原因的缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜等有关[1]。Hp感染是一种常见的全球性感染性疾病，流行病学调查显示其发病率为28%～84%，其根除治疗对于消化性溃疡和胃癌的预防和治疗至关重要[2]。本文就1例Hp感染患者采用枸橼酸铋雷尼替丁联合抗菌药物克拉霉素分散片、甲硝唑片、左氧氟沙星片进行根除治疗后出现精神异常的药品不良反应(ADRs)进行分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 病例资料

女性，67岁，2018-08-20在外院诊断为“Hp感染”，予以口服药物，剂量分别为：克拉霉素分散片(0.5 g，bid，po，广东隆信制药有限公司)、甲硝唑片(0.4 g，bid，po，上海信谊万象药业股份有限公司)、左氧氟沙星分散片(0.2 g，bid，po，山东健康药业有限公司)、枸橼酸铋雷尼替丁胶囊(0.4 g，bid，po，常州兰陵制药有限公司)。服药2 d后患者出现胃胀气、腹泻，服药3 d出现意识混乱、胡言乱语、记忆力减退、失眠，遂自行停药。停药第1天因“意识混乱、胡言乱语1 d”至上海中医药大学附属第七人民医院就诊。查体：体温36.2 ℃，心率82次/min，呼吸17次/min，血压144/77 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，患者定时感、定向感差，计算力减退，近事记忆力减退，左侧巴氏征可疑阳性。辅助检查：白细胞计数(WBC)8.73×109/L，中性粒细胞占比0.89，血红蛋白119 g/L，血小板计数194×109/L，丙氨酸

转氨酶7 U/L，天冬氨酸转氨酶14 U/L，肌酐115 μmol/L，尿素8.70 mmol/L，尿酸456 μmol/L。头颅核磁共振检查示有多发腔梗，右侧大脑后动脉有狭窄。脑电图显示有阵发性锐波活动。脑脊液检查示无色、透明、无凝块，潘氏试验阴性，WBC及红细胞计数(RBC)均为0，脑脊液白蛋白和免疫球蛋白正常，脑脊液及血清自身免疫脑炎相关抗体为阴性，脑脊液菌检示新型隐球菌、抗酸杆菌、G-双球菌、G-杆菌、真菌、葡萄球菌均为阴性。B超显示患者双肾外形偏小，双肾实质回声稍增强。结合患者的病史及相关检查，判断其精神异常症状可能为药物所致。入院后继续停药，患者的精神异常症状逐渐缓解，停药后第3天中午完全缓解，之后患者无类似症状发作。临床药师分析，结合患者的服药史及临床检验结果，停药后精神症状能于短时间内好转，精神异常症状由药物所致的可能性大，告知患者继续停用上述药物，后未见发作。

2 分析和讨论

Hp是导致胃癌及其癌前病变的重要始动因子，被WHO列为胃癌的第一类致癌原，近年来在我国的感染率不断升高[3]。我国目前推荐铋剂四联疗法(质子泵抑制剂+铋剂+2种抗生素)作为Hp主要的经验性根除治疗方案，该患者采用的四联疗法为铋剂+克拉霉素+左氧氟沙星+甲硝唑。流行病学调查发现，我国Hp对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率呈上升趋势，可发生二重、三重或更多重耐药，应避免这些抗生素联用；而对阿莫西林、四环素、呋喃唑酮耐药率仍很低。该患者无青霉素过敏史，应以阿莫西林作为Hp根除治疗的首选抗生素[4]。故该患者采用四联疗法根除Hp感染不合理。

该患者服用的上述3种抗菌药物均有引起精神异常的报道。其中克拉霉素为大环内酯类抗菌药，在体内由肝药酶CYP3A4代谢，其诱导的中枢神经系统ADRs包括中枢神经抑制作用(精神混乱、镇静)和激动作用(兴奋、失眠、谵语、精神错乱)，但其具体作用机制尚不明确[5]。Wallace等[6]首次报道经克拉霉素高剂量治疗的13例老年患者中有7例发生了中枢神经系统毒性并伴有轻度肾损伤，降低剂量后症状有所改善。左氧氟沙星致神经系统ADRs的原因是其分子结构中有疏水性氟原子，可透过血脑屏障，抑制γ-氨基丁酸，增强中枢神经兴奋性，从而引起中枢神经系统损害[7]。单爱莲等[8]对左氧氟沙星所致ADRs的国内外个案报道进行了回顾性分析，其中神经紊乱占总ADRs的7.4%。甲硝唑为硝基咪唑类抗厌氧菌药物，70%从肝脏代谢，30%经肾脏代谢，且半衰期较长，能通过血脑屏障，易作用于中枢神经系统诱发ADRs。余佳文等[9]指出，甲硝唑引起的神经系统损害占总ADRs的13.3%。可以根除Hp感染的抗生素还有阿莫西林、四环素和呋喃唑酮，这3种药物的神经毒性均较小，其中四环素和呋喃唑酮有肝肾毒性，肝肾功能不全患者应慎用。以上分析也说明该患者适合选用阿莫西林作为根除Hp感染的抗菌药。

研究发现，肝肾功能不全、老年患者、合并中枢神经系统疾病、与具有中枢神经系统毒性的药物联合使用、超剂量长疗程用药是抗菌药物引发神经系统毒性的危险因素[6,10-12]。该患者使用的3种抗菌药均为亲脂类抗菌药，抗菌疗效为浓度依赖性，具有较长的抗菌后效应和消除半衰期。该患者为肾功能不全的老年人，服用的3种抗菌药物的代谢、排泄均与肝肾功能密切相关。肾功能明显下降时，药物或其代谢产物经肾脏排泄减少，导致药物在体内蓄积。因此，对于肾功能不全的老年患者，应合理选择根除Hp的治疗方案，并根据肾功能调整给药剂量，以规避发生神经系统毒性的危险因素，从而减少ADRs的发生。

根据以上分析，该患者所用药物与ADRs发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；停药后ADRs逐渐减轻至消失；但引发ADRs的药品不止1种。根据《药品不良反应报告和检测工作手册》中ADRs关联性的评价标准，本例患者所用药物与精神异常的关联性为“可能”。

3 小 结

本文对1例老年患者根除治疗Hp感染致精神异常的ADRs进行了分析，左氧氟沙星、克拉霉素和甲硝唑均可能引起精神异常，特别是对于肝肾功能不全的老年患者风险较大。建议医师在治疗Hp感染选用抗菌药物时，严格按照指南推荐方案，充分考虑患者的肝肾功能、抗菌药物的耐药率及其ADRs，尽量避免有相同潜在ADRs的药物联合应用。临床药师应根据患者的用药史、临床诊断以及肝肾功能等个体情况进行药学服务，及时监测患者症状改变，以提高临床用药的安全性与有效性。