Cys-C、β2-M及轻链类型检测在多发性骨髓瘤肾损伤诊断中的应用*

胥兴丽，原江水，王仁峰

1.青岛市市立医院检验科，山东青岛 266000；2.青岛市妇女儿童医院检验科，山东青岛 266000

多发性骨髓瘤(MM)是骨髓浆细胞系异常增生的恶性疾病，其能产生异常的单克隆免疫球蛋白，最常见的症状和体征为溶骨性病变，总血清蛋白水平升高，尿液或血清中存在单克隆蛋白、高钙血症、肾损害，以及恶性肿瘤的全身性症状和体征(体质量减轻、盗汗、贫血)[1]。MM好发于老年人，发病率与种群有关，黑种人发病率最高，亚洲人群发病率较低。随着其有效治疗方案的应用，MM的5年生存率明显升高[2]。然而，肾功能不全仍是MM最不利的预后因素之一，高达40%的患者表现出轻度或中度肾损害，约9%的患者会发生严重的急性肾损伤(AKI)[3]，骨髓瘤也被认为是导致终末期肾脏疾病的最常见的恶性肿瘤[4]，而肾功能的恢复是MM患者存活率提高的关键因素。因此，正确预测及早期发现肾损伤，对MM患者预后具有重要意义。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2017年1月至2019年8月在青岛市市立医院确诊的70例MM患者(排除其他血液系统疾病、肾脏疾病、泌尿系统感染、高血压肾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、内分泌代谢性疾病)作为研究对象，其中男性38例、女性32例，年龄48～92岁，平均(66.7±9.9)岁。所有MM患者诊断均符合《血液病诊断及疗效标准》及《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)》。根据文献[2]和血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)水平将70例MM患者分为肾功能正常患者43例(对照组)：Cr < 176.8 μmol/L，BUN < 7.14 mmol/L，以及肾功能异常患者27例(观察组)：Cr ≥176.8 μmol/L和(或)BUN ≥ 7.14 mmol/L。本研究遵循国际协调理事会临床试验规范和赫尔辛基宣言，通过了青岛市市立医院临床研究伦理委员会批准。

1.2仪器与试剂 贝克曼全自动生化分析仪(AU5800)，西门子全自动蛋白分析仪(BNII)，毛细管电泳仪(SEBIA Capillarys2)，全自动血凝分析仪(STA Compact Max)，医用离心机(B320A，北京白洋医疗器械有限公司)。所有试剂均采用仪器配套试剂，室内质控和室间质评均在可控范围之内。

1.3方法 70例MM患者性别、年龄等临床资料通过本院实验室信息管理系统查询获得。所有研究对象均抽取晨起空腹静脉血，离心提取血清/血浆。血清Cr、BUN、胱抑素C(Cys-C)、清蛋白/球蛋白比值(A/G)、β2微球蛋白(β2-M)、钙(Ca)水平采用自动生化分析仪检测；血清κ链、λ链及比值(κ/λ)、尿本周蛋白采用全自动蛋白分析仪检测，尿κ链0～7.1 mg/L且λ链0～3.9 mg/L判定为尿本周蛋白阴性，否则判定为尿本周蛋白阳性；血清M蛋白采用SEBIA Capillarys2毛细管电泳仪进行检测；血浆纤维蛋白原(FIB)采用STA Compact Max全自动血凝分析仪进行检测。所有检测按照仪器及试剂说明书进行。

2 结 果

2.1MM患者血清/血浆中各项指标水平比较 两组患者Cys-C、β2-M、κ链水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 MM患者血清/血浆中各项指标水平比较

2.2两组各项指标比较 两组患者尿本周蛋白、轻链类型λ链、κ链例数比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。尿本周蛋白阳性患者(OR=4.140,95%CI：1.219～14.060)、λ链患者(OR=4.945,95%CI：1.749～13.980)更容易发生肾损害。

表2 两组各项指标比较(n)

2.3不同轻链类型MM患者血清Cr、BUN、Cys-C、β2-M水平比较 λ链患者Cr、BUN、Cys-C、β2-M水平为(193.85±96.11)μmol/L、(12.36±6.03)mmol/L、(2.57±1.56)mg/L、(17.50±8.71)mg/L;κ链患者Cr、BUN、Cys-C、β2-M水平为(82.59±33.87)μmol/L、(5.70±1.20)mmol/L、(1.47±0.69)mg/L、(6.05±2.87)mg/L,两者比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

MM是浆细胞的恶性单克隆增生，国内MM发生率在血液系统恶性肿瘤中仅次于白血病和非霍奇金淋巴瘤排名第三[5]。有研究表明，约48%骨髓瘤患者诊断时发现Cr水平升高，约8%患者会进展为不可逆性肾衰竭，肾功能正常与否对MM患者预后具有重要意义[6-7]。近年来新疗法的引入改善了MM患者的预后[8]。

本研究观察组患者血清Cys-C、β2-M水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，与杨敏[9]研究结果相似。本研究观察组患者κ链水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，与文献[10]报道结果不同。有研究指出高血钙是MM患者发生肾损伤的独立危险因素[8，11-12]；李英等[10]研究表明肾脏损害组MM患者血清κ链、λ链均明显高于肾功能正常组患者，差异有统计学意义(P<0.05)，而两组κ/λ、血清Ca水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。尿本周蛋白阳性患者(OR=4.140、95%CI：1.219～14.060)、λ链患者(OR=4.945、95%CI：1.749～13.980)更容易发生肾损害，这一结果与俸桃等[8]研究结果相似。

本研究结果显示，λ链MM患者肾损害概率更高、更严重。MM患者在疾病的发展过程中，单克隆免疫球蛋白游离轻链(FLCs)的生成超过机体肾小管重吸收能力，大量FLCs进入远端肾小管中与尿液糖蛋白(Tamm-Horsfall蛋白)聚集从而形成骨髓瘤管型阻塞肾小管，进而引起急性肾衰竭[8]。有研究表明在单克隆免疫球蛋白轻链代谢过程中可激活STAT1信号通路，产生促炎性和纤维化肾损伤[13]。β2-M可自由通过肾小球滤过膜并由肾脏排泄分解，肾小球滤过率(GFR)<80 mL/min时,血清β2-M即开始出现异常，较Cr更敏感反映肾损伤[14]。Cys-C存在于所有有核细胞表面及体液中，无组织学特异性，在血管生成、转移、浸润和肿瘤生长中可产生重要的作用，可自由穿透肾小球滤过膜，几乎被肾小管完全重吸收，Cys-C 水平高低与肾小球损伤程度呈正比，故临床常将Cys-C水平作为评价肾功能的重要指标[15]。本研究显示，血清Cys-C、β2-M水平可作为预测及早期诊断MM患者肾损害的重要指标。

综上所述，监测血清Cys-C、β2-M、轻链类型对早期诊断MM患者肾损害具有重要临床意义。