胃肠动力对胰岛素抵抗肥胖防治的影响进展

王文炎 梁凤霞

[摘要] 胃肠动力异常是胰岛素抵抗肥胖的重要病理因素。胃肠动力异常既可使机体摄入过多能量，又可产生肠道炎症，影响脑-肠轴信息交流，降低胰岛素敏感性，使能量消耗相对减少，最终导致机体能量代谢失衡。因此，从胃肠动力入手，针对影响胃肠动力的各种因素，如炎症、肠道菌群、肠神经系统等开发治疗方法可能是防治胰岛素抵抗性肥胖的一种新途径。

[关键词] 肥胖;胰岛素抵抗;胃肠动力;能量代谢;炎症

[中图分类号] R57          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）10（c）-0049-04

Progress of gastrointestinal motility effects on prevention and treatment in obesity with insulin resistance

WANG Wenyan1，2   LIANG Fengxia2

1.Department of Acupuncture-Moxibustion， Wuhan Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hubei Province， Wuhan   430014， China; 2.College of Acupuncture-Moxibustion and Orthopedics， Hubei University of Chinese Medicine， Hubei Province， Wuhan   430061， China

[Abstract] Abnormal gastrointestinal motility is an important pathological factor of obesity with insulin resistance. Abnormal gastrointestinal motility not only make the body excessive intake of energy， but also can produce the intestinal inflammation， affect information exchanges of brain-gut axis， then reduce insulin sensitivity， and reduce energy consumption relatively， which eventually lead to imbalances in the body′s energy metabolism. Therefore， it may be a new approach to prevent and treat insulin-resistant obesity to set about gastrointestinal motility and develop treatment for various factors affecting gastrointestinal motility， such as inflammation， intestinal flora and enteric nervous system.

[Key words] Obesity; Insulin resistance; Gastrointestinal motility; Inflammation

肥胖是機体脂肪组织含量增多而影响健康的一种病理状态。机体能量代谢失衡是肥胖发生的主要病理环节。肥胖是2型糖尿病、心血管疾病、脑卒中以及某些癌症的重要发病因素，可使其发病率和死亡率升高，已成为全球健康的重大挑战[1]。随着我国经济社会的发展，肥胖人群的数量不断增长。肥胖及其相关疾病严重危害人民的身体健康，并给国家和家庭造成沉重的经济负担。胃肠动力在维持能量代谢方面起着十分重要的作用，即可影响物质的消化与吸收直接致能量摄入过多，又可引起胰岛素抵抗[2]致能量代谢紊乱，最终发展为肥胖[3]。因此，基于肥胖相关的胃肠动力紊乱调节机制，开发防治肥胖及其相关疾病的措施等新的领域备受关注。本文基于对胃肠动力与胰岛素抵抗性肥胖发病相关性及其机制研究的文献进行综述，以期为胰岛素抵抗性肥胖的治疗与研究提供参考。

1 胃肠动力与胰岛素抵抗肥胖的关系

肥胖的发生是由于营养吸收和能量消耗之间的不平衡。胃肠动力功能既能通过调控营养物质的消化和吸收限制能量摄入，又能参与胰岛素抵抗的发生、发展影响能量代谢。

胃肠运动在食物消化和营养吸收中起非常重要的作用。消化道的各个部分以复杂而精确的方式调控食物消化和营养吸收的过程。胃肠运动不仅调节肠道对营养物质的消化和吸收速度，而且通过机械的和神经、激素的方式参与控制食欲和饱腹感[4]。研究发现[5-6]，多种原因致胃肠道动力紊乱，参与胰岛素抵抗的发生、发展，影响能量代谢的整个过程，最终导致能量的摄入与消耗失衡而发展为肥胖。研究显示[7]，生姜通过重塑能量代谢和诱导白色脂肪组织褐变降低体重，在肥胖及相关疾病的治疗中发挥重要作用。

2 胃肠动力紊乱导致量代谢失衡

2.1 胃肠动力异常导致能量摄入过多

肥胖主要是因能量摄入与消耗失衡所致，多种因素影响胃肠运动和食欲调控参与宿主的能量代谢。研究发现[8]，肠道微生物变化影响胃肠动力，导致食欲调控紊乱，能量代谢不平衡，从而发生肥胖。在肥胖患者及饮食所致的肥胖大鼠中，固体食物胃排空加速导致了饥饿和频繁进食，而近端小肠传输延长，可能继发于高效的营养物吸收及随后缺乏从小肠传送的营养物诱导的饱腹感信号[9-10]。碳水化合物经肠道内的细菌酵解后产生的代谢产物可通过抑制肠蠕动提升机体的饱腹感，降低食欲，减少食物的摄入;同时还可降低脂肪沉积，刺激脂肪组织分泌瘦素[11]，促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌，继而引起胰岛素分泌，提高胰岛素敏感性，增加饱腹感，延缓胃排空[12-13]。

胃肠运动在调控营养物质的消化、吸收，限制能量摄入方面发挥积极作用。有证据表明[14]，在肥胖症中存在结肠运输延迟以及结肠血清素的可用性降低现象。肥胖改变胃肠动力的分子机制可能继发于瘦素抵抗改变胆囊收缩素（CCK）敏感性，导致较慢的远端小肠运输。在大鼠的十二指肠上安装一对电极，然后给予电刺激，通过观察大鼠每天的食物摄入量，每周的体重以及GLP-1含量等指标的差异，认为肠电刺激可通过延迟胃排空，加速小肠传输的速度，增强GLP-1的分泌，达到减少食物摄入和降低体重的目的[15]。一种促进胃肠运动的药物利莫那班通过加速胃排空和肠道推进，达到减少食物的摄入和降低能量代谢[16]。

2.2 胃肠动力异常导致能量消耗相对减少

2.2.1 肠道炎症导致胃肠动力异常  肠道组织包括肠细胞、肠腺、肠神经系统以及肠平滑肌等，他们共同作用维持着肠道正常的动力功能，其中肠神经系统与肠细胞及腺体分泌的肠肽对肠道动力功能起着重要作用。肠道炎症状态影响肠神经元的兴奋性，从而加重肥胖的肠道功能紊乱和屏障功能受损[17]，通过治疗肠道炎症[18]，控制在肥胖个体中易普遍出现的结肠炎和结肠癌。肠道炎症影响肠腺的分泌功能，影响胃肠动力功能，降低胰岛素敏感性。

肠神经系统（enteric nerve system，ENS）控制几乎所有的肠道功能，ENS中的神经元通过突触连接形成完整的微环路，发挥控制胃肠运动、分泌以及协调运动和分泌的作用，组成胃肠行为模式的“微型脑”功能。肠道屏障功能障碍活化炎症，炎症条件影响肠神经元的兴奋性，增加肥胖的肠动力功能异常[17]。无菌GF小鼠在脑干和下丘脑中显示出抑食欲肽和促食欲肽水平的差异，并且对瘦素的反应改变[19]。相关药物改变脑-肠轴的一种机制即通过改善肠道炎症和肠道屏障完整性，减弱急性心理应激引起的下丘脑-垂体-肾上腺皮质反应损伤和降低循环脂多糖水平，提高胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗[20-22]。

肠道炎症影响肠道的分泌功能，脑-肠轴信息交流紊乱，导致肠道动力功能障碍，致使能量代谢失衡。肠道是人体最大的内分泌器官，能分泌胃泌素（GAS）、胃动素、CCK、瘦素（leptin）、5-羟色胺（5-HT）、血管活性肠肽（VIP）等多种肽类激素[23-24]，在脑-肠轴的信息交流中发挥重要作用[25-26]。肠道分泌的多种肠肽是一种神经肽，既存在于胃肠道，也存在于脑组织中的生物活性肽，在脑-肠轴各个环节的相互作用中，具有神经递质和神经激素的双重作用，同时对胃肠道运动、分泌和吸收等具有调节作用。其中5-HT4受体在胃肠道动力功能中起十分重要的作用[27]。研究显示[28-29]，激活5-HT4受体对健康人消化间期移行性复合运动（MMC）具有兴奋性作用，对MMC的调节可能是通过胃肠激素介导而起作用。

饮食中的脂肪可以刺激CCK、Leptin和GLP-1等激素的产生，延缓胃排空。但是在高脂饮食状态下，虽然这些激素水平升高或维持稳定，但胃排空依然亢进。因此，有学者认为高脂饮食除了对激素分泌产生影响外，更多的是导致机体对激素的敏感性降低[10]，产生激素的抵抗，导致脑、肠之间的信息交流异常，能量代谢失衡。

2.2.2 胃肠动力异常加重肠道炎症  肠道的正常蠕动是非免疫防御的重要机制。肠蠕动正常可促进食物的消化、吸收和排泄，而且可以清除肠内糟粕，防止有害物质的积聚和细菌生长;相反，如果肠蠕动减弱，肠道清除有害物质的能力降低，会增加细菌接触、黏附的机会，滋生细菌[30]，导致炎症的产生。移行运动复合波不仅起胃肠“清道夫”的作用而且可以协调胃、幽门、小肠和胆道的运动，有助于清除肠内糟粕，减少细菌滋生，避免炎症发生。阿片类抑制剂抑制肠运动，加强细菌移位和内毒素血症[31]，而大承气汤能促进肠蠕动，保护肠黏膜屏障使其减轻损伤程度，防止肠道细菌的易位和内毒素血症的发生[32]。

胰岛素抵抗肥胖者肠道炎症导致胃肠动力异常，而胃肠动力异常加重炎症。如此恶性循环，降低胰岛素敏感性，使机体外周组织对葡萄糖的摄取与利用下降，致使营养物质的消耗相对减少。

2.3 胃肠动力在脑-肠轴信息交流中起重要作用

脑-肠轴是大脑和肠道通过神经介质相互交流的双向应答系统，由于肠道菌群与肠道之间的互动，使得肠道微生物群间接参与脑-肠轴应答系统，形成微生物群-肠-脑轴[33-35]。这一生物轴在人体的生理病理中发挥重要作用。大脑和肠道主要通过免疫、内分泌和迷走神经等3种途径进行双向信息交流。肠道微生物群寄生于机体肠道，发挥着重要作用，它的变化直接导致肠道屏障功能障碍，激活肠道、外周（脂肪、肝脏、肌肉）、中枢（食欲调控中枢）炎症[36-39]—代谢性内毒血症，同时肠道的炎症影响肠道动力功能、分泌功能，进一步加重肠道屏障功能障碍，加重炎症，降低胰岛素敏感性，导致胰岛素抵抗，能量代谢失衡，最终发为肥胖及其相关性疾病。这一过程中，肠道动力功能扮演重要角色。

3 调节胃肠动力是治疗胰岛素抵抗性肥胖的新途径

胃肠动力功能在胰岛素抵抗肥胖的发生、发展中发挥十分重要的作用。一方面，胃肠动力功能不仅调节肠道对营养物质的消化和吸收速度，而且通过机械的和神经、激素的方式参与控制食欲和饱腹感，调控能量的摄入。另一方面，多种因素引起肠道炎症，而肠道炎症影响肠神经元的兴奋性，引起胃肠动力功能紊乱和分泌功能失常，进一步加重肠道炎症，如此恶性循环，引起胰岛素抵抗，导致能量代谢失衡而发为肥胖。因此，从胃肠动力入手，针对影响胃肠动力的各种因素，如炎症、肠道菌群、ENS等开发治疗方法可能是防治胰岛素抵抗性肥胖的一种新途径。已有的研究证实[15]，肠电刺激可通过延迟胃排空，加速小腸传输的速度，增强GLP-1分泌，达到减少食物摄入和降低体重的目的;肠道菌群与胰岛素抵抗性肥胖密切相关，调节肠道菌群失调将成为预防或治疗胰岛素抵抗肥胖及其相关性疾病的新靶点[40]。

4 小結

胃肠动力与胰岛素抵抗性肥胖的发病密切相关。胃肠动力异常导致能量代谢失衡，最终发为肥胖。调节胃肠动力可能是防治胰岛素抵抗性肥胖的一种新途径。影响胃肠动力的因素较多，以及这些因素影响胃肠动力的机制如何？这些问题有待今后进一步深入探讨与研究。

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（收稿日期：2020-05-13）

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（81774420）;国家中医药管理局名老中医药专家传承工作室建设项目（国中医药人教发﹝2016﹞42号）。

[作者简介] 王文炎（1984-），男，医学博士;研究方向：针灸防治胰岛素抵抗相关性疾病的效应与机制研究。

[通讯作者] 梁凤霞（1975-），女，医学博士，教授，博士生导师;研究方向：针灸防治胰岛素抵抗相关疾病的效应与机制研究。