基于帕累托图的某院新型冠状病毒肺炎不合理用药医嘱分析

梁力勉，余云霓，陈广斌，简炎林，钱文璟

(1.深圳市第三人民医院药剂科，广东 深圳 518116； 2.深圳市第二人民医院药学部，广东 深圳 518116)

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者使用药物并无先例可循，疫情初期各种治疗方案尚在探索阶段；部分患者病情复杂，存在多种药物联合应用、超剂量使用等情况；某些抗病毒药相互作用复杂，临床医师难以掌握。种种原因导致了该类病例不合理用药风险偏高，故国家卫健委、国家中医药管理局及时制定并不断更新《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，以便对临床一线用药进行指导。本研究以上述方案及权威药学资料为依据，对某院COVID-19患者病历进行处方点评，利用帕累托图对处方点评结果进行分析，总结出COVID-19不合理用药的主要因素、次要因素和一般因素，从而有针对性地加强合理用药管理措施，减少药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)风险，保障患者用药安全，为抗击疫情贡献临床药师的一份力量。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用合理用药监测系统(prescription automatic screening system，PASS)，抽取2020年1—2月某院所有出院和在院病历，根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[1](以下简称《诊疗方案》)，筛选出符合COVID-19疑似病例和确诊病例诊断标准患者的病历。

1.2 用药合理性判断

依据《诊疗方案》《医院处方点评管理规范(试行)》[2]、《中华人民共和国药典·临床用药须知：化学药和生物制品卷》(2015年版)[3]、《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》、药品说明书、PASS药品数据库以及Lexicomp药品数据库等资料，由3名临床药师对医嘱的合理性进行点评，2名资深临床药师对点评结果进行复核。

1.3 ADR收集

收集临床医师、药师和护士等医务人员同时段上报的有效ADR报告，筛选出点评病历中发生ADR的病历数。

1.4 分析方法

将最终处方点评结果分别以不合理用药类型、药品药理分类，按照帕累托图方法进行统计、分析。帕累托图以意大利经济学家V.Pareto的名字命名，是一种按照发生频率大小顺序绘制的直方图。在质量管理中，可通过帕累托图显示已确认类型或范畴的原因分别导致了多少缺陷，从而有重点地采取纠正措施[4]。使用WPS Office 2020表格软件分别以不合理用药类型、药品药理分类为横坐标，以不合理医嘱数作为纵坐标绘制直方图，以各类别累计构成比为纵坐标作折线图，再以横坐标为基准将直方图和折线图两者结合绘制帕累托图[5-6]。依据帕累托图分类原则,累计构成比在0～80%区间的因素为主要因素；累计构成比在80%～90%区间的因素为次要因素；累计构成比在90%～100%区间的因素为一般因素[7]。采用SPSS 21.0软件对不合理用药与ADR的关联性进行χ2检验分析，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 处方点评结果

共筛选出542份病历，经点评发现其中107份病例存在不合理用药，不合理病例占比19.74%。涉及127 793条医嘱，其中合理医嘱127 591条，不合理医嘱共202条，医嘱合理率为99.84%，符合国家卫健委的规定。

2.2 不合理用药类型及帕累托图

经点评，不合理用药涉及9种类型，见表1。不合理用药类型帕累托图见图1。由表1、图1可知，有配伍禁忌或不良相互作用、用法与用量不适宜、疗程不适宜的累计构成比在0～80%区间，为主要因素；抗菌药物使用不合理、联合用药不适宜的累计构成比在80%～90%区间，为次要因素；输液药物浓度不适宜、遴选的药品不适宜、重复给药、适应证不适宜的累计构成比在90%～100%区间，为一般因素。

表1 不合理用药类型分布Tab 1 Distribution of types of irrational drug use

图1 不合理用药类型的帕累托图Fig 1 Pareto chart of types of irrational drug use

2.3 不合理用药涉及药物的药理分类及帕累托图

经点评，不合理用药涉及18种药理分类，见表2。不合理用药涉及药物的药理分类帕累托图见图2。由表2、图2可知，抗病毒药、呼吸系统用药、免疫增强剂、抗菌药物的累计构成比在0～80%区间，为主要因素；心血管系统用药、解热镇痛抗炎药、消化系统用药、镇静催眠药的累计构成比在80%～90%区间，为次要因素；微生态制剂等10项的累计构成比在90%～100%区间，为一般因素。

2.4 ADR统计

经统计，107份不合理用药病历中有14份报告了不良反应(占13.08%)，435份合理用药病历中有28份报告了不良反应(占6.43%)；两者比较，经χ2检验，P=0.021，提示差异具有统计学意义。

2.5 不合理用药主要因素分析

2.5.1 有配伍禁忌或不良相互作用：该类型在全部不合理用药类型中居第1位，占比为29.70%，其中大部分涉及抗病毒药洛匹那韦/利托那韦与其他药物的不良相互作用，未发现免疫增强剂与其他药物的不良相互作用。(1)抗病毒药。洛匹那韦/利托那韦影响细胞色素P450同工酶(cytochrome P450 proteins，CYP)，包括抑制CYP3A，诱导CYP2C9、CYP2C19，同时对P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)有抑制作用；洛匹那韦/利托那韦与主要经过上述途径代谢的药物联合应用，可影响合用药物的血药浓度。点评发现，部分医嘱存在洛匹那韦/利托那韦与伏立康唑、阿托伐他汀、辛伐他汀、芬太尼、阿普唑仑、氯吡格雷、地高辛、胺碘酮及坦索罗辛的不合理联合应用。其中，洛匹那韦/利托那韦与经CYP3A代谢药物的不合理联合应用包括：与3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂阿托伐他汀、辛伐他汀联合应用，可导致HMG-CoA还原酶抑制剂血药浓度大幅升高[8-9]，使横纹肌溶解症风险升高[10-11]；与阿普唑仑、芬太尼联合应用，可能增加呼吸抑制风险[12-13]；与氯吡格雷联合应用，可导致氯吡格雷活性代谢产物的曲线下面积(AUC)降低51%～69%[14]；与坦索罗辛联合应用，可升高坦索罗辛血药浓度，增加严重低血压风险；与胺碘酮联合应用，可升高胺碘酮血药浓度，增加心律失常风险。洛匹那韦/利托那韦与经CYP2C9、CYP2C19代谢药物的不合理联合应用包括：与三唑类抗病毒药伏立康唑联合应用，可导致伏立康唑的AUC降低82%，使抗真菌治疗失败风险升高[15]。洛匹那韦/利托那韦可抑制P-gp，与地高辛联合应用可升高后者的血药浓度[16]。临床应避免上述洛匹那韦/利托那韦不合理联合用药，必要时应选用受CYP、P-gp影响较小的同类药物。(2)呼吸系统用药。如糜蛋白酶注射剂与吸入用布地奈德混悬液配伍雾化。根据《成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家共识》[17]，糜蛋白酶和布地奈德没有足够的证据评价相容性，建议二者避免配伍使用。(3)抗菌药物。如左氧氟沙星与阿奇霉素合用，两药延长心电图QT间期的作用可能相加，使严重心律失常的风险增加，且两药的抗菌谱类似，故不推荐联合应用。(4)其他药物。如艾司奥美拉唑与氯吡格雷联合应用，艾司奥美拉唑可抑制CYP2C19，与氯吡格雷联合应用可引起后者活性代谢产物暴露量降低，可能降低抑制血小板聚集的作用，氯吡格雷的药品说明书中不建议二者联合应用，建议临床可选用泮托拉唑等对CYP2C19影响较小的质子泵抑制剂。

表2 不合理用药涉及药物的药理类别Tab 2 Pharmacological classification of irrational drug use

图2 不合理用药涉及药物药理类别的帕累托图Fig 2 Pareto chart of pharmacological classification of irrational drug use

2.5.2 用法与用量不适宜：该类型在全部不合理用药类型中居第2位，占比为28.22%。(1)抗病毒药。如洛匹那韦/利托那韦给药剂量不足，成人医嘱开具1次250 mg，低于药品说明书常规推荐的剂量；洛匹那韦/利托那韦片剂鼻饲给药，该药说明书推荐应整片吞咽，若咀嚼、掰开、压碎、溶于水则生物利用度会降低，鼻饲给药患者应选用口服液剂型；儿童使用奥司他韦未按体重调整给药剂量，如体重12 kg患儿，医嘱开具奥司他韦75 mg，1日2次，超过药品说明书的推荐剂量(30 mg，1日2次)。(2)呼吸系统用药。剂量不足，如成人医嘱开具复方甲氧那明胶囊1次1粒、肺力咳合剂1次10 ml，均低于药品说明书推荐剂量。超量使用，如成人医嘱开具氨溴索注射液1次150 mg，高于药品说明书规定的极量(1次30 mg)。COVID-19重症患者尸检结果发现，肺部损伤明显，深部气道和肺泡可见大量黏稠分泌物，而这些黏液性分泌物是患者出现缺氧状态的高危因素，故联合祛痰、吸痰、清理呼吸道和给氧支持等治疗手段意义重大[18]。目前，已有研究结果提出使用大剂量氨溴索治疗[19]，且收录在广东省《超药品说明书用药目录(2018年版)》[20]中，最大剂量可达1 000 mg/d，故对重症患者超量使用氨溴索有其现实意义。(3)免疫增强剂。超量使用，如成人医嘱开具注射用胸腺法新1.6 mg，皮下注射，每12 h给药1次，超过药品说明书推荐剂量(1.6 mg，皮下注射，1周2次)。Li等[21]的荟萃分析结果提示，大剂量(>1.6 mg/d)胸腺法新可显著降低脓毒血症患者全因死亡率，且未发现相关ADR。胸腺法新可促进T细胞发育、分化和成熟，对于淋巴细胞计数低、细胞免疫功能低下的重症患者，超量使用有其积极意义。(4)抗菌药物：超量使用，如肾功能不全患者(肌酐清除率为45 ml/min)，医嘱开具左氧氟沙星氯化钠注射液0.5 g，静脉滴注，1日1次，超过药品说明书推荐维持剂量。(5)其他药物。超量使用，如成人医嘱开具维生素C注射液3 g，静脉滴注，每8 h给药1次，超过药品说明书成人推荐剂量(1次2～4 g，1日1～2次)。剂量不足，如成人医嘱开具甘草酸二铵肠溶胶囊50 mg，口服，1日3次，而药品说明书推荐剂量为150 mg，口服，1日3次，医嘱单次剂量偏小，可能无法达到满意的临床疗效。

2.5.3 疗程不适宜：该类型在全部不合理用药类型中居第3位，占比为16.34%，均为抗病毒药超过推荐疗程，包括洛匹那韦/利托那韦片剂、阿比多尔片、利巴韦林注射液疗程>10 d。根据《诊疗方案》的推荐，洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、阿比多尔的疗程一般≤10 d。

3 讨论

COVID-19为全社会关注的焦点，各省市均集中资源于定点医院全力救治患者。然而，救治过程中的不合理用药可能导致延误病情、医疗资源浪费、发生ADR甚至危及生命，造成极大的社会影响。如本次点评发现，洛匹那韦/利托那韦与伏立康唑不合理联合应用，因洛匹那韦/利托那韦诱导CYP2C9、CYP2C19，引起伏立康唑加快代谢，导致多次增加伏立康唑剂量其血药浓度仍未能达标，最终更换抗真菌治疗方案。统计发现，不合理用药病历中报告ADR病历数所占比例明显高于合理用药病历，差异具有统计学意义(P=0.021)，提示不合理用药存在较高ADR风险。

本研究通过帕累托图筛选出不合理用药的主要因素，以采取针对性的干预措施，提高医嘱质量，降低ADR风险，保障患者用药安全、经济、有效。分析发现，不合理用药类型的主要因素包括有配伍禁忌或不良相互作用、用法与用量不适宜、疗程不适宜，不合理用药涉及药物的药理分类的主要因素包括抗病毒药、呼吸系统用药、免疫增强剂、抗菌药物。对主要因素影响较大的原因可能包括疫情初期尚无COVID-19理想治疗药物，随着时间推移指南推荐用药方案不断变化，部分抗病毒药相互作用复杂，少数临床医师不熟悉COVID-19相关治疗药物以及临床药师干预措施不足等。

为改进以上问题，提出建议：(1)针对医院用药情况，撰写并发布《本院新型冠状病毒肺炎常用药物使用手册》，收录COVID-19相关治疗药物使用要点及对常见使用问题进行释疑；(2)加强医院临床一线医师COVID-19相关药物知识培训，尤其是抗病毒药的相互作用；(3)根据点评发现的问题，及时维护PASS相关用药规则，利用信息化手段对不合理用药医嘱进行提醒、拦截；(4)对部分有明确循证证据的COVID-19治疗药物超说明书用药，如超剂量使用氨溴索、胸腺法新，可经医院药事会审批备案，适当放宽给有指征的患者应用；(5)加强COVID-19患者的ADR监护工作；(6)构建院内合理用药沟通平台，及时发布最新COVID-19用药及注意事项。

综上所述，应用帕累托图分析可快速、有针对性地发掘不合理用药医嘱中的主要因素，降低ADR风险，为临床合理用药管理决策提供理论依据。