肝门胆管癌不同临床分期及分型对手术根治性切除及预后的评估价值

辛 奇， 于小源， 刘兴凯， 张 平

1 西安市第三医院 a.普外科二病区； b.血液与肿瘤科， 西安 710016；2 吉林大学第一医院 肝胆外一科， 长春 130021

肝门胆管癌(hilar cholangiocarcinoma, HCCA)亦称Klatskin肿瘤，占所有胆管癌的40%～60%[1-2]。HCCA患者早期无明显症状，中晚期可表现为黄疸、纳差、发热、腹部疼痛和体质量明显减轻。该肿瘤手术切除率低，患者预后较差。肿瘤标志物CA19-9联合CEA和CA125可明显提高HCCA的诊断率，且CA19-9水平越高，手术切除率越低，生存期越短[3-4]。目前，常用的影像学检查方法有超声、CT和MRI、磁共振胰胆管造影(MRCP)，其他还有经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)、经皮经肝胆管穿刺造影(PTC)和PET-CT等。近年来，临床上更多采用CT联合MRCP对HCCA患者进行术前评估和制订治疗方案。

手术切除是HCCA患者唯一有效的治疗方法[5]。因此，术前对HCCA进行分期和分型，准确评估肿瘤可切除性，对手术指导以及治疗方案的选择非常重要。

1 Bismuth-Corlette分型

Bismuth-Corlette分型由Bismuth等[6]于1975年首次提出，并在1992年再次修订[7]，是目前临床上最常用的分型方法。根据术前影像学检查、术中肿瘤解剖位置和术后肿瘤病理边界，主要分成4种分型。但其尚未考虑血管侵犯、淋巴结转移、肿瘤大小、组织病理类型和分化程度等因素，因此不能充分地评估肿瘤能否根治性切除以及患者预后。

Bismuth等[7]回顾性分析了122例HCCA患者的临床资料，23例行手术切除术，9例(7.4%)获得R0手术切除，10例(8.2%)获得R1手术切除。1、2、3年生存率依次为87%、63%、25%，中位生存时间为24个月。

目前，Bismuth Ⅰ型可单纯行肝外胆管切除、胆管空肠R-Y吻合术、十二指肠韧带淋巴结清扫；Bismuth Ⅱ型建议在Ⅰ型基础上联合肝尾状叶切除术；由于Bismuth Ⅲ型HCCA的解剖特点及生物学特性，根治性手术需要进行大范围的肝切除[8]，Bismuth Ⅲa型患者应联合右半肝切除或扩大右半肝切除术，同时联合肝尾状叶切除术，Bismuth Ⅲb型应联合左半肝切除或扩大左半切除术，同时联合肝尾状叶切除术；Bismuth Ⅳ型HCCA需联合肝中央区域切除/右三区切除/左三区切除，并常规施行淋巴结清扫、肿瘤侵犯血管切除重建。为达到R0切除，Bismuth Ⅰ型和Bismuth Ⅱ型建议肿瘤近端和远端胆管切除后送术中快速冰冻切片证实阴性。对Bismuth Ⅱ型、Bismuth Ⅲ型和Bismuth Ⅳ型HCCA行联合肝尾状叶切除可有效提高R0切除率[9-10]。Tsao等[9]通过回顾性对比分析美国雷希诊所100例HCCA患者和日本名古屋大学医院155例HCCA患者临床数据，证实了联合肝尾状叶切除可明显提高R0切除率和5年、10年生存率。Cheng等[10]回顾性分析了171例Bismuth Ⅲ型和Bismuth Ⅳ型HCCA患者的临床资料，亦发现联合肝尾状叶切除可明显提高R0切除率。近年来，不可切除的Bismuth Ⅳ型HCCA经新辅助化疗后联合肝移植取得了巨大进展，可明显提高患者5年生存率[11-12]。

2 改良T分期

由于临床应用较为广泛的Bismuth-Corlette分型和TNM分期无法精确地用于肿瘤可切除性术前评估，1998年Burke等[13]首次提出MSKCC T分期，并于2001年进一步修改，提出了改良T分期系统用于HCCA患者术前评估[14]。改良T分期基于术前影像学资料，考虑胆管肿瘤位置、门静脉的侵犯程度和肝叶萎缩程度。但分期中纳入肝萎缩程度的定义不清，临床实用性受限。

Jarnagin等[14]回顾性分析了225例HCCA患者临床资料，发现改良T分期系统不仅与HCCA可切除性和R0切除率有相关性，还与术中合并肝叶、门静脉切除以及预后生存时间有关。然而，Hemming等[15]和Ito等[16]研究表明改良T分期系统与HCCA预后生存时间无关。由于各研究中心手术方式不同，且缺少淋巴结转移、其他器官转移、肝动脉受累等参数，因此不能很好地预测HCCA患者预后。但是，临床应用改良T分期预测手术根治性切除率的价值得到了广泛认可。

3 TNM分期

美国癌症联合委员会(AJCC)1977年首次发布TNM癌症分期系统，每6～8年更新修订一次，现已成为临床癌症诊治的基础。AJCC第8版癌症分期系统[17]于2016年10月在美国发布，2018年1月1日在全球启动执行，是最新发布的TNM分期版本，距2009年AJCC发布的第7版TNM分期系统[18]历时7年。主要依据HCCA肿瘤局部范围(T)、淋巴结转移(N)、远处转移(M)具体分期。

AJCC第8版TNM分期系统引入了一套证据分级体系，共分为4个证据等级，代表证据质量由Ⅰ级向Ⅳ级逐渐递减，作为以后TNM分期更新的依据。而且，第8版TNM分期系统中的T分期、N分期以及系统分期较第7版均有较大改动：Tis定义在原来原位癌的基础上扩展至包括高级别上皮内瘤变，重度不典型增生与原位癌同义。Ebata等[19]回顾性分析了日本8个医学中心2001年-2010年共计1352例HCCA患者资料，结果显示双侧二级胆道侵犯(Bismuth Ⅳ型)对预后无影响。因此，第8版TNM分期将双侧二级胆道侵犯(Bismuth Ⅳ型)从T4中剔除，这也体现了近年来肝胆外科手术对Bismuth Ⅳ型HCCA的治疗有了明显进步，提升切除率，改善预后。第8版TNM分期不再用转移淋巴结部位表示N分期，而是用数目表示，即N1定义为1～3枚区域淋巴结转移，N2定义为≥4枚区域淋巴结转移。Aoba等[20]和Mao等[21]回顾性研究显示，淋巴结转移部位的远近对预后没有影响，而淋巴结转移数目对预后有影响。第8版TNM分期中系统分期更新最主要的是将T4、N0、M0从ⅣA调整为ⅢB；原ⅢB期(任意T、N1、M0)调整为ⅢC；原ⅣA期改为任意T、N2、M0。第8版HCCA TNM分期的更新修订，体现了近年来对HCCA治疗的进步。

TNM分期对HCCA预后具有很高的预测价值，但是需要获得术后病理依据，因此对于预测非手术患者的预后和术前评估肿瘤可切除性有一定的局限性。

4 JSBS分期

JSBS分期法于1981年在日本首次提出，2003年更新修订了第5版，现已被广泛应用[22]。JBSB分期是一种类似于TNM的分期系统，也是依据肿瘤局部浸润范围(T)、淋巴结转移(N)和远处转移(M)的情况具体分期。

Sasaki等[23]回顾性分析了128例肝外胆管癌患者数据，JSBS分期系统中Ⅰ期和Ⅲ期、ⅣA期和ⅣB期、Ⅱ期和ⅣA/ⅣB期以及Ⅲ期和ⅣA/ⅣB期患者生存率存在显著差异，而TNM分期中ⅡB期的生存曲线与ⅣA期或ⅡA期相比，更接近Ⅳ期，ⅡB期和Ⅳ期的生存率显著低于其他阶段，说明JSBS分期对患者预后的分层优于TNM分期。Miyakawa等[24]回顾性分析了1998年-2004年统计的5584例胆道恶性肿瘤患者资料，其中肝外胆管癌2732例，结果显示HCCA患者5年生存率随着pT、pN、系统分期的增加而降低。但pT3与pT4、pN1与pN2、Ⅲ期与ⅣA期相比，5年生存率无明显统计学差异。

JSBS分期与TNM分期相似，可以很好地预测术后患者的生存期，但是无法预测非手术患者的预后和术前评估肿瘤可切除性。

5 Gazzaniga分期

Gazzaniga等[25]于1985年首次提出Gazzaniga分期，是以胆管和血管受侵犯程度为基础的分期系统。2000年Gazzaniga等[26]以此分期为分层标准对159例HCCA患者进行了研究，75例接受了手术治疗(可切除率47.2%)，46例进行了根治性切除(根治性切除率28.9%)。结果显示获得根治性切除的患者5年生存率为17.5%，中位生存期为19个月。Gazzaniga分期与手术切除率存在相关性，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的手术切除率分别为43.5%、45.6%、10.9%、0。研究建议，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期首选根治性切除术，Ⅳ期行姑息治疗；切缘距离肿瘤边缘至少1 cm；联合尾状叶切除术可以提高根治性切除率，延长生存期；术前检查最好使用非侵入方法。Gazzaniga分期可用于指导手术方案：Ⅰ期行胆管切除联合肝尾状叶切除术；Ⅱ期行胆管切除联合半肝切除术；Ⅲ期在Ⅱ期的基础上联合血管切除重建。Gazzaniga分期可根据术前影像学资料进行分期，但未纳入淋巴结转移参数，且尚未进行大样本临床资料研究，实用价值有待进一步考证。

6 国际胆管癌协会分期系统

国际胆管癌协会分期系统是2011年提出的一种新的HCCA分期系统[27]，结合了Bismuth-Corlette分型、改良T分期和TNM分期，对胆管侵犯程度、肿瘤大小、肿瘤形态、门静脉和肝动脉侵犯情况、预留肝脏体积、肝脏基础疾病、淋巴结转移和肿瘤远处转移等参数给予了全面评估和表述。国际胆管癌分期系统可用于术前制订合理的手术方式，较为全面地预测肿瘤可切除性及预后。但目前尚未对此分期进行分级，且缺乏大样本临床资料研究，多用于大样本数据的收集整理。

7 梅奥分期

目前关于预测HCCA预后的分期系统均是基于术后病理基础上提出的，尚缺乏对非手术患者预后预测的分期系统。2014年，Chaiteerakij等[28]回顾性分析了2002年-2010年就诊于美国梅奥诊所的413例HCCA患者的临床资料，提出了梅奥分期，有助于预测所有患者的预后和进行临床试验分层。该分期综合考虑了肿瘤转移、ECOG评分、CA19-9水平、肿瘤大小及数目、淋巴结转移、血管受累情况等参数，共分为4期。梅奥分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期的中位生存期分别为48.6个月、21.8个月、8.6个月和2.8个月，差异有统计学意义(P<0.05)。该研究显示在预测HCCA患者生存时间方面，梅奥分期优于TNM分期。但该医学中心研究对象均为西方人，原发性硬化性胆管炎为HCCA的主要病因。张炳远教授团队[29]研究发现梅奥分期与患者生存时间相关，并且内部各分期之间异质性、预后评估能力均优于TNM分期，可以对所有患者提供较好的分层结果。该研究结果进一步证实了梅奥分期在预测HCCA患者预后方面的价值，但目前尚未有大样本数据显示梅奥分期在术前评估肿瘤可切除性方面的价值，有待进一步验证。

8 Blechacz分期

Blechacz等[30]于2009年提出了Blechacz分期，根据肿瘤大小、血管侵犯、肝叶萎缩、肝外侵犯情况、淋巴结转移、术前减黄效果、ECOG评分等参数分为4期。吴晓龙[31]回顾性分析了218例HCCA患者的临床资料，结果显示Blechacz分期中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的手术切除率分别为80%、56.3%、38.9%、16.7%，差异有统计学意义(P<0.05)；Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的R0切除率分别为87.5%、64.4%、39.3%、16.7%，差异有统计学意义(P<0.05)；证实了Blechacz分期可用于术前评估手术可切除性和根治性切除率。Blechacz分期尚缺乏大样本临床资料的研究，仍需进一步验证和完善。

9 小结

综上，虽然HCCA临床分型、分期种类较多，但由于肿瘤位置复杂，早期即可出现多极化浸润转移，因此评估肿瘤可切除性及预测生存时间较为困难。目前，术前评估肿瘤可切除性应用较为广泛的仍是Bismuth-Corlette分型，虽然多中心研究已经证实在评估肿瘤可切除性方面改良T分期显著优于Bismuth-Corlette分型，但改良T分期亦存在对肝萎缩程度定义不清的缺点，有待进一步修订。TNM分期和JSBS分期对术后患者生存时间的预测价值已经得到肯定，但是无法评估术前肿瘤可切除性，存在一定的局限性。Gazzaniga分期未考虑淋巴结转移情况，需要进一步完善。目前国际胆管癌协会分期系统多用于数据的收集，有待进一步分层。近年来提出的梅奥分期、Blechacz分期尚缺乏大样本临床资料研究，实用性仍需进一步验证。