内镜下乳头括约肌切开术致Oddi括约肌功能损伤的研究现状

王军民， 任威瑞， 孟 霞， 赵丽伟， 江 涛

1 河北医科大学第三医院 消化内科，石家庄 050000； 2 涉县人民医院 消化内科，河北 邯郸 056400

随着人民生活水平提高与老龄化程度日益加重，胆总管结石的发病率随之上升，而其诊疗技术也在不断完善。胆总管结石传统的治疗方式为外科开腹行胆总管切开取石术，但此术式存在并发症多、恢复慢、结石复发率高等问题。1968年，由McCunne等[1]率先提出了经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)，并很快成为一种安全、微创且便捷、高效的可用于胆胰疾病诊疗的手术方式。1974，Kawai等[2]采用内镜下乳头括约肌切开术(EST)治疗胆总管结石并取得成功，ERCP取石术迅速受到关注并逐渐成为胆总管结石的主要治疗术式。EST术中需切开Oddi括约肌，而Oddi括约肌功能的完整性对于防止十二指肠内容物反流及细菌等逆行感染，维护肝胆胰内外部的生理环境平衡具有不可替代的作用[3]。近年来，随着EST的不断开展和相关内镜诊疗技术的不断完善， EST致Oddi括约肌功能造成的损伤越来越多的受到临床医生关注[4]。本文拟对EST对Oddi括约肌功能损伤的研究进展作一概述。

1 Oddi括约肌的结构与功能

胆总管下段和胰管末端及胆胰壶腹周围被一簇起源于前肠腹侧基底部的平滑肌环形包绕， 其统称为Oddi括约肌[5]。1654，法国解剖学家Francis Glisson就曾推测过Oddi括约肌的存在，但直到1887年，Ruggero Oddi才正式描述了这组括约肌，并为之命名。Oddi括约肌作为一种神经肌肉复合体，在神经和体液双重调控下具有促进胆汁流入胆囊储存，防止十二指肠液反流，保持整个胆胰管的相对无菌及清洁状态的作用[6]。Oddi括约肌的收缩运动与小肠移行性运动复合波存在较为紧密的联系，但同时又具备其自身特性[7]。Oddi括约肌的运动起始来源于自身的Cajal细胞，分为紧张性收缩和时相性收缩两类。在紧张性收缩的状态下，Oddi括约肌的收缩维持4～30 mm Hg的基础压力，比胆总管压力高5～15 mm Hg以促使胆汁流入胆囊储存；比十二指肠压力高15～30 mm Hg以阻止肠液向胆胰管的反流。Oddi括约肌的时相性收缩为一种自发性节律性的收缩与舒张(3～10次/min)。时相性收缩的主要功能目前尚不明确，可能与及时排出Oddi括约肌部位的细菌和组织碎片，维护肝胆胰内部的生理环境有关[8]。Oddi括约肌收缩时是加速了还是阻碍了胆汁的流动，即其生理运动功能效应究竟起“泵”还是“阀”的作用在现有研究中仍不甚清楚。目前研究认为，人、猫、狗的Oddi括约肌主要起“阀”的作用，而在兔子、猪中则主要起“泵”的作用，但同时Oddi括约肌功能也可随外界环境的变化而在两者之间进行转换，其具体机制仍在进一步研究中[9]。

2 Oddi括约肌功能的测定

目前缺乏一种公认的可以准确评估Oddi括约肌结构与功能的可靠方法。研究Oddi括约肌功能的方法主要包括Oddi括约肌肌电测定(SOE)和Oddi括约肌压力测定(SOM)。研究Oddi括约肌最直接的方法是采集Oddi括约肌的肌电信号变化，SOE研究主要集中于对离体的Oddi括约肌动物模型，将钩状金属电极直接刺入Oddi括约肌，再将采集的电信号传入信号采集处理系统，然后记录其电位活动。李虎城等[10]率先在保持十二指肠完整性的情况下采用双极金属电极采集Oddi括约肌肌电信号，建立了一套完整、稳定的研究家兔Oddi括约肌肌电活动的实验方法。SOM被认为是检查Oddi括约肌运动功能的“金标准”，主要分为3种方法：微传感法、水灌注式导管法和袖套式测压法。但SOM受多种因素影响，准确性有限，且为有创性，其并发症发生率为4%～30%，应用价值在临床上受到了一定的限制[11]。另外，一些无创性检查方法也被用于Oddi括约肌功能的评估，包括吗啡-新斯的明激发实验、脂肪餐超声扫描、促胰液素刺激的磁共振胰胆管造影术等，但此类无创方法准确性欠佳，临床应用价值有限。期待更高效、无创、精准的可评估Oddi括约肌功能的方法应用于临床[12]。

3 EST对Oddi括约肌功能的损伤

1974，Classen和Demling[13]率先将ERCP技术与高频电灼手术相结合，在内镜下通过高频电刀切开乳头括约肌和胆总管末端部分，在ERCP基础上经EST治疗胆道残留结石和Oddi括约肌狭窄，开创了治疗性ERCP的伟大时代。2017年日本胃肠内镜学会制定的乳头括约肌切开术临床实践指南[14]指出EST是胆管结石内窥镜诊疗的标准方法。EST通常适用于[15-16]：(1)胆总管结石患者；(2)十二指肠乳头狭窄或Oddi括约肌功能障碍患者；(3)为方便放置胆道支架或扩张胆道狭窄部的患者；(4)盲端综合征患者；(5)胆总管囊肿累及十二指肠大乳头患者；(6)不适合接受外科手术的壶腹癌患者；(7)为了方便进入胰管者。EST虽然操作简单、安全，但仍属有创治疗术式。随着临床医生对EST缺陷的深入认识，应严格把握好绝对禁忌证[14]，如凝血功能明显异常、应用抗凝剂、多种原因致镜身无法通过者、急性胰腺炎患者(不包括急性胆源性胰腺炎患者)等，避免滥用，尤其对于中青年患者要慎重使用。EST破坏了Oddi括约肌功能的完整性，导致Oddi括约肌平滑肌连续性的中断，并造成黏膜糜烂、大量慢性炎细胞浸润及纤维增生，造成Oddi括约肌动力学改变。既往研究[4]表明，实施EST术后胆总管内平均压力从11.2 mm Hg降为1.1 mm Hg，胰管内平均压力从18.0 mm Hg降为11.2 mm Hg。EST实施1年及2年后胆总管内压及Oddi括约肌的基础压仍维持低值。EST对Oddi括约肌的直接影响主要表现为机械性损伤，切口过长、过深均可以使Oddi括约肌受到损伤[17]。相关研究[18]表明，EST术后胆管积气和反流的发生与EST术中切口大小有明显的相关性，即切口越大，积气及反流的发生率越高。EST术后并发症的发生与EST术中切开乳头的深度有关，切口越深，其并发症的发生率越高[19]。由于Oddi括约肌具有防止十二指肠内容物反流，维护肝胆胰内部生理环境的作用，因此EST切开Oddi括约肌后会造成如下并发症[4]：(1)早期并发症，主要包括出血、穿孔、急性胰腺炎、胆管炎及心肺脑意外等；(2)晚期并发症，主要包括结石复发、十二指肠乳头瘢痕形成、狭窄，近端胰、胆管狭窄，胆管癌变等。当然，并发症的发生与适应证的选择、患者全身情况、局部解剖因素、操作者技术、术前准备及术后预防等息息相关。EST术后出血的发生率为2.5%～5%，与出血相关的危险因素包括血管解剖异常、凝血功能异常、十二指肠乳头狭窄及十二指肠乳头部肿瘤等[20]。内镜下操作不当是导致出血的重要原因之一，不恰当的操作包括[21]：(1)切凝电流比率失衡，一般二者比率为3∶1时最佳，切的比重增大会增加出血机会。(2)切开角度偏离，导致十二指肠后动脉分支损伤而严重出血。(3)毫无控制的拉链式切割。(4)切开的长度大于10 mm。(5)EST术后因结石巨大行机械碎石，反复网篮取石致胆管黏膜损伤。(6)胆总管残留结石继发胆道感染。EST所致穿孔的发生率仅为0.3%～1.3%，但其致死率却高达7%～14%[22]。当切开方向超出11点至1点之间范围时，穿孔的危险性显著增大。同时切开长度也与穿孔发生相关，当切开部位超出胆管在肠腔内隆起时，须密切关注穿孔的发生。胰腺炎是EST术后常见的并发症[23]，发生率为1%～40%，由于手术操作促发一系列反应：机械性损伤，Oddi括约肌收缩、痉挛、乳头水肿，胰管内压力升高及局部狭窄、梗阻导致胰液排泌引流障碍。胰酶分泌受阻，导致酶原颗粒在腺泡细胞内积聚，随后与溶酶体在大的腺泡内融合，从而引起腺泡内未成熟的胰蛋白酶激活，引起胰腺自体消化[21]。在进食等情况下，胃及十二指肠内压力增高，十二指肠内的消化液及胃肠道的气体逆流进入胆管，而当十二指肠内压力下降后，胆道内积气又阻碍了胆汁的正常排泄。EST术后，十二指肠液对乳头开口的长期反流刺激，使胆总管下端乳头开口处出现狭窄，造成胆汁排泄障碍。当乳头开口再狭窄及胆道大量积气时，胆汁的排泄出现只“通”不“畅”，胆管黏膜因浓缩胆汁的刺激而产生炎性改变，为结石的复发创造了条件，EST术后胆管结石复发率为3.2%～22.3%，并多在2～5年内复发[4]。在以上病理改变的基础上，细菌进入胆道，使胆道细菌大量繁殖[24]。Natsui等[25]报道，EST术后60%～88%的患者胆汁中受细菌污染。虽然大多数患者经过EST术后会发生细菌定植于胆管内的情况，但有症状的胆管炎临床实际发生率并不高，为1.4%～9.7%[4]。EST的另一个晚期并发症是Oddi括约肌再狭窄，发生率为0.8%～3.5%[26]。目前研究[4]认为括约肌切开不充分、切口部位纤维变性、切开时出血造成局部组织缺血，进而影响其纤维化进程，是导致Oddi括约肌再狭窄的原因。随着Oddi括约肌功能的丧失，肠内容物反流入胆管，细菌污染胆汁，胆道感染导致的炎症刺激有可能诱发胆管上皮癌变。Natsui等[27]报道，EST治疗236例胆总管结石患者，在中位随访55个月后有2例(0.8%)发生胆管癌，但也有其他研究[26]证实EST并不增加胆管癌的风险，而且，随着随访时间延长，胆管癌的发生率反而下降，因而EST是否导致胆管癌风险增加尚存争议。

4 EST术中Oddi括约肌功能损伤的保护

目前国内外对EST术后十二指肠液反流入胆管尚无有效的治疗方法，无论是改进手术方法或借助人工材料、组织材料，均无法完美替代Oddi括约肌的功能[28]。治疗胆总管结石，应根据具体情况选择合理有效的治疗方式，内镜取石时应尽可能采用内镜下乳头球囊扩张术(endoscopic papillary balloon dilatation，EPBD)以保护Oddi括约肌结构与功能的完整性。EPBD采用压力扩张Oddi括约肌而取石，没有损伤其正常解剖结构和功能，较少存在十二指肠内容物反流的情况，同时出血、穿孔的风险低，对于年轻患者结石<10 mm尤为适用[29]。Cheon等[30]一项前瞻性研究行乳头测压时发现EPBD术后即时和术后1周会出现乳头部压力低于正常，6个月后压力有所回升甚至可恢复正常值。EPBD虽在理论上可以不同程度保护Oddi括约肌的功能，但较大结石取出困难，单纯行EPBD常因扩张张力较大，存在引起十二指肠乳头肌撕裂、增加出血及术后胰腺炎甚至穿孔的风险[31]。部分切开Oddi括约肌的EST较全部切开可以有效保护Oddi括约肌的结构和功能，减少术后Oddi括约肌功能损伤[18]。2003年，Ersoz等[32]首次报道了应用常规EPBD或EST取石困难的患者使用十二指肠乳头括约肌沿胆道方向行小切开，继而行球囊扩张十二指肠乳头的方法取石，并获得了成功，开创了第一例小切开联合球囊扩张术。该术式从理论上而言，乳头的切开较小，括约肌未完全切开，使用球囊扩张能部分保护Oddi括约肌的结构与功能，且小切开可引导球囊扩张时Oddi括约肌的撕裂方向，在一定程度上避免损伤胰管括约肌，可以提高术中一次取石成功率，降低术中机械碎石使用率，从而降低手术的操作难度，缩短手术时间，提高手术的彻底性及安全性[33]。目前研究[34-38]发现小切开联合球囊扩张术治疗胆总管结石的成功率和安全性较高，结石远期复发风险较低。肖竣等[33]通过测定胆汁中的胰淀粉酶、脂肪酶含量以观察胆肠反流现象，发现与胆道探查+T管引流组相比，小切开联合球囊扩张术组术后均出现胆汁中胰淀粉酶、脂肪酶的升高，证实小切开联合球囊扩张术组术后早期确实存在胆肠反流的情况，即小切开联合球囊扩张术组患者Oddi括约肌的结构与功能受到了一定损伤，但其损伤程度较为可控。为减轻小切开联合球囊扩张术造成的负效应，在操作过程中，需要注意切开长度，在扩张时要缓慢扩张，间歇式扩张，注意避免不必要的乳头刺激，以减轻水肿[39]。此外，黄永辉等[28]为减少胆管巨大结石取石中十二指肠乳头大切开所导致的复发性胆管结石，应用和谐夹行十二指肠乳头成型术。该术式可加速乳头愈合，保留括约肌压力，恢复乳头的抗反流屏障功能。但也有学者[40]认为内镜下行十二指肠乳头成型术预防胆管炎和结石复发存在争议。Oddi括约肌压力可能已通过疤痕形成而恢复，但这并非相关神经系统控制下的正常肌肉组织[41]。尽管从理论上而言，乳头成型术可以减少反流和细菌定植，但更广泛的胆道开口会促进胆汁排空并避免胆汁淤积。胆汁的连续冲洗作用和胆汁盐的抑菌作用使胆道在正常情况下保持无菌状态[42]。由于内镜下十二指肠乳头成型术研究样本量少，随访时间短，其结论还需进一步研究。

5 小结

经过40余年的应用与发展，EST目前已成为一种较为安全且疗效可靠的成熟技术，但是其不可避免地会对Oddi括约肌有所损伤。临床医师应树立“保护Oddi括约肌功能”这一重要理念，正确认识和重视EST对Oddi括约肌功能的损伤，从多角度综合分析，根据患者的具体情况制订合理化诊疗方案，熟练掌握十二指肠乳头括约肌周围的解剖结构，术前充分评估患者耐受情况，严格把握适应证，确定合适的手术方式及切开长度，术中准确定位切开方向，动作轻柔，提高操作技术，加强术中护理及生命体征的监测，术后密切观察病情及患者一般状况，避免因并发症引发严重的后果，最大程度减轻患者痛苦，促进患者早日康复。