缺氧诱导因子-1(HIF-1)在鼻咽癌发病机制中的研究进展 *

王宏宇, 刘晓玲

(1.内蒙古医科大学,内蒙古 呼和浩特 010050; 2.内蒙古自治区人民医院)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是我国以及东南亚最常见的恶性肿瘤之一[1]。流行病学调查结果显示:我国广东、广西、湖南、福建、江西为鼻咽癌高发区;40～50岁为高发年龄段,男性发病率约为女性的2～3倍。目前认为鼻咽癌发生与遗传、病毒感染及环境因素等有关。传统的治疗方法以放疗为主,易出现局部复发及远处转移,所以寻求一种更好的治疗方法迫在眉睫。近年来分子生物学发展迅速,鼻咽癌等头颈肿瘤的研究方向已逐渐由传统的放疗向分子治疗转变。缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)最早是由SEMENZR[2]和Wang在研究低氧诱导的促红细胞生成素基因表达时发现的,现就该因子在鼻咽癌发病机制中的研究进展予以综述。

1 缺氧诱导因子-1的结构

缺氧诱导因子-1普遍存在于人和动物的细胞内,是一种具有转录活性的核蛋白。HIF-1α既是HIF-1的活性亚基又是其调节亚基,其基因定位于人的14号染色体q21～24区,由826个氨基酸构成,感受缺氧信号的活性调控区域位于其两端,主要由三部分构成,分别为位于氨基端的DNA结合结构域(DNA-binding domain,DBD)、羧基端的DNA结合结构域(transaction domain,TAD)以及位于中间的氧依赖降解结构(oxygen-dependent domain,ODD)[3]。

2 缺氧诱导因子-1α的生物学特性

HIF-1α是人类目前发现的第一个可以在低氧环境中调控基因表达的转录因子,其可以调控HIF-1的表达,所以HIF-1的活性由HIF-1决定,其作用机制为: HIF-1α在非缺氧环境下极不稳定,因为脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase domain enzyme,PHD)极易对其进行羟化修饰,而后通过泛素化途径被降解失活;而在缺氧环境下泛素化途径被抑制,HIF-1α可以从胞质进入细胞核,与细胞核内的HIF-1β结合成不易降解的稳定二聚体,二聚体与缺氧反应元件(hypoxia response element,HER)结合,启动下游一系列促进细胞存活基因的转录与激活[4]。

3 HIF-1与鼻咽癌的形成

3.1 HIF-1α与鼻咽癌血管形成

肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤血管,在缺氧环境下,HIF-1α是最重要的调节血管生成的因素之一[5]。有研究表明,HIF-1α和G蛋白偶联雌激素受体(G protein coupled estrogen receptor,GPER)的共同作用,影响血管生成素(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表达调控[6],吴德华等[7]发现乏氧可以使鼻咽癌细胞HIF-1α、VEGF表达上调,VEGF表达受HIF-1α表达调控,HIF-1α表达沉默后,VEGF的表达也随之下调。

3.2 HIF-1介导鼻咽癌能量代谢

研究表明,改善细胞生存受到HIF-1所诱导的新陈代谢重编程的调节,包括减少活性氧,增加细胞内的pH值,增强葡萄糖的吸收和糖原合成增加[8]。HIF转录因子家族介导肿瘤细胞的能量代谢,其可以使肿瘤细胞代谢由有氧磷酸转变为有氧糖酵解[9]。生物能量代谢调节的关键分子之一为AMPK[Adenosine5’-monophosphate(AMP)-activated protein kinase] 即AMP依赖的蛋白激酶。研究发现,在鼻咽癌中,AMPK α1通路关键组件的表达会有所改变,而其改变正是因为BV-miR-BART1-5P激活AMPK/mTOR/HIF1信号通路[10],从而使鼻咽癌细胞的能量代谢发生改变。

3.3 HIF-1维持鼻咽癌干细胞特性

肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)通过自我更新和无限增殖维持肿瘤细胞群的生命力,是肿瘤不断生长以及侵袭转移的根源。缺氧时,HIF-1可以通过刺激肿瘤干细胞关键基因的表达,从而维持肿瘤干细胞的干性。沉默HIF-1α后能够降低肿瘤细胞侵袭能力[11]。在鼻咽癌的治疗中,2-甲氧雌二醇正是通过阻碍核因子-κB(nuclear factor(NF)-κB)/HIF-1信号途径从而减少鼻咽癌干细胞的增殖及转移[12]。

4 HIF-1与鼻咽癌治疗

4.1 HIF-1在调强适形放疗治疗鼻咽癌中的应用

随着现代医学技术的发展,调强适形放射(intensity modulated radiation therapy,IMRT)已逐渐取代了三维适形放疗。鼻咽癌是一种与照射剂量有关的肿瘤,IMRT可以使鼻咽靶区与高剂量区相互适形,既可避免对鼻咽癌周边正常组织的损伤,又可增强治疗效果[13]。肿瘤放疗过程中,肿瘤细胞内会出现再氧合过程,使HIF-1α聚集,降低其活性。IMRT可以在鼻咽靶区形成高剂量,进一步降低其活性。陈洁等[14]发现,IMRT治疗鼻咽癌可以使病人血清中HIF-1、VEGF的水平降低,同时可以改善机体免疫力,还可以减少放疗过程中不良反应的发生,疗效显著,值得临床推广使用。

4.2 HIF-1在葡萄籽提取物治疗鼻咽癌中的应用

葡萄籽提取物的主要有效成分为原花青素(Proanthocyanidins,PC),原花青素是多酚类植物化学物。研究结果显示,原花青素具有抗氧化、抗肿瘤、抗菌、降血脂等作用[15],胡俊丽等[16]发现,原花青素可以通过减少HIF-1α蛋白的表达从而抑制鼻咽癌CNE-2Z细胞生长,并且该抑制作用有一定的剂量依赖性。

5 展望

综上所述,HIF-1是在鼻咽癌的形成、恶化、转移的过程中都起到关键作用的一组蛋白质,现阶段,传统方法治疗鼻咽癌疗效欠佳,有研究表明沉默HIF-1可抑制人鼻咽癌裸鼠移植瘤的生长[17],具有良好的治疗效果,分子层面的沉默HIF-1为鼻咽癌的治疗提供了新前景,为未来治疗鼻咽癌提供了新思路。