肠道菌群调节在非酒精性脂肪性肝病中西医治疗中的研究进展

徐 萌， 孙凤霞， 李 杰， 李晓玲

1 北京中医药大学 研究生院， 北京 100029； 2 首都医科大学附属北京中医医院 感染科， 北京 100010

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种代谢性疾病，与胰岛素抵抗和遗传易感关系密切，包含单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化，严重者可进展为肝细胞癌。当前已被视为肝损伤的重要原因之一。与此同时，与其关系密切的还有2 型糖尿病、冠心病、肥胖等疾病。目前，NAFLD患者的全球患病率为25.24%，并呈逐年上升趋势[1]。为了延缓其纤维化进展、降低肝损伤程度以及减少其并发症，应当做到早期诊断和治疗。近期，肠道菌群与NAFLD的关系受到广泛关注，肠道菌群失调被发现是引发肝脏疾病的重要因素[2]。肠-肝轴学说提示，肠道菌群失调可引起肠黏膜屏障破坏以及代谢紊乱的发生，使致病菌及内毒素通过肠外组织到达肝脏等器官，进而引发NAFLD。本文通过论述基于肠道菌群调节的NAFLD中西医治疗现状，以期为临床治疗提供更佳策略。

1 肠道菌群的概述

人体的肠道菌群总计多于400种，可将其分为优势菌群以及次要菌群[3]。优势菌群主要包括真菌属、类杆菌属及双歧杆菌属，次要菌群以大肠杆菌、链球菌为主。肠道内菌群相互制衡, 菌群平衡在机体健康上发挥重要作用。肠道菌群可以参与食物分解、免疫调节、体脂调节等诸多新陈代谢过程。若肠道菌群失衡, 则会导致免疫失调、代谢综合征、精神类疾病等[4]。人体健康的核心基于微生态的维持, 菌群的比例失调诱发疾病的发生[5]。近年来，肠道菌群调节在NAFLD治疗上扮演着越来越重要的角色。

2 肠道菌群与NAFLD的关系

2.1 肠道与肝脏的共同胚胎学起源 马歇尔在1988年提出了“肠-肝轴”理念，即前肠是肝脏与大肠的共同胚胎学起源，肝与大肠在结构和功能上也有着紧密联系。肠道遭遇袭击后，其屏障功能受到损伤，内毒素和细菌会经门静脉大量进入肝脏，激活Kupffer细胞，从而释放出损伤肝脏的炎性细胞因子。肝脏受损后，Kupffer细胞吞噬能力下降，还可以相应程度的减少免疫蛋白的合成以及改变肝硬化期血流动力，也可引起肠道功能受损[6-7]。肠-肝轴之间的相互作用和影响，离不开炎症介质和细胞因子的参与，并形成了一个庞大的网络结构[8-9]。

2.2 肠道菌群失调在NAFLD发病中的作用机制 肠道微生物可通过以下几种机制改善或加重NAFLD，包括改变肠道通透性，改变饮食吸收的能量，改变脂肪生成以及胆碱和胆汁酸代谢信号通路中基因的表达，在肠道中产生乙醇、短链脂肪酸，并与先天免疫相互作用[10]。

肠道菌群失调可增加肠道通透性，破坏胰岛通路，引发一系列的代谢综合征[11]。肠道微生物的代谢产物，如短链脂肪酸、乙醇、三甲胺可直接引起肝脏损伤[12]。作为能量来源，短链脂肪酸伴着肠道的吸收，经过门静脉循环抵达肝脏，并在脂肪生成以及糖异生中发挥相关作用[13]。乙醇浓度的增加可直接引起肝毒性和氧化应激[14]。此外，胆碱含量影响肠道菌群的组成和NAFLD的疾病进展。胆碱可下调脂肪酸合酶的活性，上调核受体和肉碱脂酰转移酶Ⅰ的基因表达，减缓肝脂肪沉积及加强脂质代谢[15]。胆汁酸能够促进食物的消化和吸收，防止肠道内细菌移位，对胃肠道屏障起到保护作用[16]。如上，多因素可诱发NAFLD，归其原由，维持肠道菌群平衡是当前治疗NAFLD的有效措施。调节肠道微生物是NAFLD治疗上的重要手段。

3 基于肠道菌群调节的NAFLD中西医治疗现状

当前调节肠道菌群的措施中，西医治疗主要包括益生菌类药物、抗生素类药物、粪便菌群移植(fecal microbiota transplantation, FMT)，中医治疗主要包括中药单方、复方以及提取物治疗[17]。

3.1 西医治疗

3.1.1 益生菌

3.1.1.1 益生菌的作用机制 研究[18]发现，益生菌可以通过改善脂质代谢紊乱、改善炎性反应状态从而延缓NAFLD疾病进展。具体作用机制：(1)肠道菌群失调可产生内毒素等有害物质，加速NAFLD的形成。益生菌能够帮助改善肠道菌群紊乱状态，抑制有害物质形成。(2)益生菌可以增强对肠道黏膜屏障的保护，肠黏膜屏障可以屏蔽细菌以及内毒素经过门静脉抵达肝脏。(3)益生菌可以加强抗炎性因子的表达，抑制炎性因子的生成和激活[19]。

3.1.1.2 益生菌类药物治疗 益生菌可以恢复NAFLD患者的肠道微生态平衡[20]，常用药物包括VSL#3、双歧杆菌三联活菌等。

Alisi等[21]开展了益生菌VSL#3对于患有NAFLD肥胖儿童的随机对照临床试验，其中益生菌组22例，安慰剂组22例，经过4个月的治疗，检测结果显示，基线时儿童中度NAFLD比例为安慰剂组64%、益生菌组55%；儿童重度NAFLD比例为安慰剂组36%、益生菌组45%；研究结束时，儿童中度NAFLD比例为安慰剂组76%、益生菌组9%；儿童重度NAFLD比例为安慰剂组17%、益生菌组0。通过4个月的治疗，VSL#3明显改善了NAFLD严重程度。Temple等[22]研究发现，包括NAFLD在内的各种慢性肝病患者中，双歧杆菌三联活菌治疗可以减少肝损伤，改善肝功能。汪玲娟等[23]将120例NAFLD患者分为对照组60例、观察组60例，其中对照组应用饮食、运动治疗，观察组在其基础上加以双歧杆菌三联活菌治疗，结果显示，经过3个月治疗后肠道菌群失调率观察组优于对照组，并且在改善患者的肝功能、糖脂代谢方面观察组亦明显优于对照组，提示益生菌有助于NAFLD治疗效果的改善。

3.1.2 抗生素

3.1.2.1 抗生素的作用机制 目前，抗生素已成为减少细菌肠道负担的一线用药。从某种理论上讲，抗生素可以消除有害细菌，控制其产物异位[24]，延缓肝病进展。抗生素给药引起的肠道微生物区系的变化可能为探索疾病治疗中肠道微生物区系调节的替代途径提供重要的证据。尽管抗生素对正常肠道微生物区系有影响，但现今为止仍用于治疗传染病。使用抗生素的短期治疗会在宿主中产生治疗效果。但一些抗生素长期使用会促进疾病的进展[25]。

3.1.2.2 抗生素治疗 抗生素可减少肠道内有害菌，常用药物有利福昔明、新霉素、链霉素等。Gangarapu等[26]研究发现，利福昔明的应用降低了NAFLD患者的循环内毒素、IL-10、铁蛋白和AST水平。基于培养依赖技术的研究[27]显示，利福昔明治疗促进了有益细菌的生长，如双歧杆菌和乳杆菌。Gonzalez 等[28]结合杆菌肽、新霉素和链霉素来杀死肠道微生物区系的某些成员，研究通过调节胆汁酸/肠道FXR轴改变神经酰胺/SREBP1C/CIDEA途径来影响NAFLD的发病，并减少肠道内的细菌发酵，导致肝脂肪水平降低。此类研究为预防NAFLD患者的疾病进展提供了潜在的治疗策略。

3.1.3 粪便菌群移植(FMT)

3.1.3.1 菌群移植的作用机制 FMT目前被认为是治疗艰难梭菌和多药耐药的肠杆菌科感染、炎症性肠病、行为改变、肥胖、2型糖尿病和NAFLD等疾病的新途径，可以将健康人群的粪便微生物移植给患者，通过几种给药途径引起肠道菌群的结构变化，改善肠黏膜屏障，减少内毒素发生，减少炎症因子及其脂质沉积[29]。肠道微生物区系与代谢综合征的进展有关，FMT可以通过诱导肠道微生物区系的改变来减轻NAFLD疾病进展[30]。

3.1.3.2 菌群移植治疗 目前国外少量研究进行了FMT治疗，将健康的粪液灌注于患者肠道中，使其肠道菌群重新建立平衡。给药途径包括鼻胃管、结肠灌肠等。Zhou等[31]通过结肠灌肠对高脂饮食的NAFLD小鼠进行FMT治疗，治疗后促炎性细胞因子和肝内脂质明显减少。高脂饮食小鼠应用FMT治疗，使得肠道菌群失调被修正，益菌群的丰度有所增加。盲肠中丁酸盐浓度和肠道紧密连接蛋白ZO-1增加, 从而减少内毒素释放导致的炎症反应。菌群移植可以帮助NAFLD的恢复。Philips等[32]通过鼻胃管途径对NAFLD患者进行FMT治疗，治疗后1年患者生存率明显提高。同时，研究还发现患者进行FMT治疗6个月～1年以后，肠道菌群的结构发生了非常明显的变化。

3.2 中药

中药单体、提取物及中药复方在调节肠道菌群上效果显著。《素问·生气通天论》云：“阴平阳秘，精神乃治” 。中药治疗可以增加有益菌、减少有害菌，使肠道内菌群维持稳态，也就是中医所说的阴阳平衡[33]。

3.2.1 中药的作用机制 中医学认为，肝与脾和大肠关系密切。口服中药必然经过胃肠的消化吸收，与肠道内菌群相互作用，改变菌群结构，帮助肠道内有益菌群生成，抑制菌群增殖，减缓肝内脂肪变性[34]。临床应用中，中药有效成分是要经过肠道内菌群代谢后使药效成分发挥作用，从而达到治疗效果[35]。

3.2.2 中药治疗

3.2.2.1 中药单体或提取物治疗 中药单体或提取物是中药提取出的有效化学成份。研究[36]表明，这些中药有效成份可以起到肠道菌群调节作用，多有祛湿化浊、活血祛瘀的功效。治疗NAFLD中药有效成分主要包括小檗碱、白藜芦醇、绿茶提取物等[37]。张真玲等[8]研究发现，小檗碱之所以能够生成脂多糖，引起肝内脂质堆积，抑制炎性因子，是基于其有增加拟杆菌数量，改善菌群失调的作用。当肠道内给予小檗碱后，乙酸、丙酸、丁酰辅酶A、醋酸盐辅酶A转移酶等相关物质的表达量显著增加[38]，证实了小檗碱可能通过肠道菌群的改善，进而修护肠道屏障功能，缓解NAFLD。Qiao等[39]发现，给高脂饮食小鼠每天灌服白藜芦醇可显著降低其体质量及内脏脂肪含量，降低血糖和血脂水平。另有研究[40]显示，白藜芦醇也能起到有效预防肥胖和非酒精性脂肪性肝炎等代谢疾病的作用，有效改善肠道菌群失调。Seo等[41]研究发现发酵后的绿茶提取物能够减轻体质量及脂肪量，给予绿茶提取物灌胃的高脂饮食小鼠炎性因子和脂肪生成减少的同时，还可以改善肠道菌群的组成。

3.2.2.2 中药复方治疗 中药复方在调节肠道菌群上有独特优势。朱青等[42]给予小鼠高脂饮食16周后成功建立NAFLD模型，继续给予治疗组消脂汤(山楂、决明子、柴胡、丹参、何首乌、虎杖、白术、泽泻)治疗1个月，治疗后与模型组相比，其血清ALT、AST水平均明显降低，且有益菌显著增多，有害菌显著减少。研究结果显示，消脂方可有效改善肠道菌群失衡状态，治疗后NAFLD小鼠血清胰岛素抵抗、IL-6、TNFα水平降低。该研究证实，消脂方对肠道菌群的调节有显著作用，同时减缓了NAFLD的发生和进展。

在临床试验中，徐立等[43]将湿热型NAFLD患者按随机数字表法分为观察组与对照组。观察组患者(56例)在对照组(57例)基础上口服加味茵陈五苓散(组方为茵陈蒿、茯苓、泽泻、猪苓等)进行治疗。治疗3个月后，观察组ALT、AST水平均低于对照组；CT、B超检查结果显示，观察组疗效均优于对照组；与对照组相比，观察组肠杆菌平均数降低1.26 lg CFU/g，葡萄球菌平均数降低1.03 lg CFU/g；而双歧杆菌、乳酸菌分别增加1.23 lg CFU/g、0.97 lg CFU/g。研究结果表明，加味茵陈五苓散能够有效改善患者肝功能、脂质代谢，调节肠道内菌群，控制肠道微生态紊乱。此外，孙涛等[44]应用加味调脂方(组方为陈皮、昆布、莱菔子、决明子、党参、茯苓、干姜、生山楂、荷叶、生甘草)联合双歧三联活菌治疗NAFLD，随机将105例患者均分为中药组、西药组和益生菌组，西药组口服易善复，益生菌组为中药组基础上加以益生菌治疗。治疗8周后，中药组和益生菌组的临床总有效率明显优于西药组，益生菌组总体疗效优于其他2组，提示加味调脂方与双歧三联活菌联合用药对于NAFLD患者临床疗效确切，且无明显不良反应。

4 小结

NAFLD的发病机制极其复杂。在调节饮食和生活方式的基础上，加以肠道菌群的调节是当前的有效治疗手段。益生元、抗生素、菌群移植以及中药治疗均能够有效调节肠道菌群，延缓NAFLD的疾病进展。期待未来大量相关研究能够提供更多的临床治疗依据，为进一步靶向治疗提供更佳充分的理论基础。