核受体在非酒精性脂肪性肝病发病机制和药物开发中的应用

陈轶妍， 陆 炎

复旦大学附属中山医院 内分泌科， 上海 200032

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在1980年由梅奥诊所Ludwig提出，是指无过量饮酒史条件下，除外明确的肝损伤因素，脂肪占肝脏重量5%以上的一组慢性疾病。NAFLD疾病谱囊括了单纯性肝脂肪沉积、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化乃至肝硬化。据估计，全球24%的成年人患有NAFLD。NAFLD在中国的患病率高达29.2%，随着肥胖人群的增多，NAFLD低龄化也是我国一大问题。虽然NAFLD没有特异的临床表现，但有促进肝癌的作用，患者合并心血管疾病、肾衰竭、高血压的风险也明显上升[1]。

肝脏是糖脂代谢的中枢，在三餐及间歇维持稳定的血糖水平。NAFLD发生过程中，四条脂代谢通路起了重要作用：(1)脂肪酸在肝脏的摄取增加；(2)从头脂肪合成增加；(3)脂肪酸的氧化减少；(4)肝内极低密度脂蛋白分泌障碍。

NAFLD涉及多个病理生理的改变。传统的观点认为，“二次打击”即胰岛素抵抗带来的第一次打击和氧化应激、内质网应激等带来的第二次打击，在NAFLD病理过程中起着重要的作用。而近年来的研究表明，NAFLD的发生发展除了上述因素外，还与果糖摄入增加、免疫细胞功能改变、肠道菌群失调、脂肪因子表达和分泌异常、肝细胞内重要信号通路的改变、肝细胞内表观遗传学的改变等多个机制密切相关。而本文则就核受体在NAFLD中的调控作用作一简述。

核受体属于转录因子家族，其与DNA特定结构域结合，调控下游靶基因表达，以调节细胞生长分化、代谢功能等。人体中核受体家族的48个成员可以分为3个亚家族：类固醇激素受体、甲状腺素/视黄醇受体、孤儿核受体。一些核受体参与了代谢性疾病发生发展的过程，被称为“代谢性核受体”。

1 过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)家族

PPAR家族有3个成员，在不同组织中调节多种代谢酶的合成速率，涉及糖、脂、胆汁酸代谢，脂肪细胞分化，血浆载脂蛋白调节等方面。PPARα是脂肪酸氧化的重要调节因子，无论是全身敲除还是肝脏特异性敲除，都能在正常饮食的小鼠中引起自发的脂肪肝和高脂血症[2]。PPARα还通过与NF-κB和AP-1结合，抑制肝脏炎症反应[3]。PPARα的活性变化响应于机体营养状态及其配体脂肪酸的水平等[4]。PPARα激动剂贝特类药物作为调节血脂，预防动脉粥样硬化的药物，已在临床使用了35年。PPARγ和PPARδ则在骨骼肌、脂肪等组织中调节能量的利用和胰岛素敏感性。高胰岛素血症正是通过PPARγ依赖性途径加速了NAFLD的发展。PPARγ激动剂噻唑烷二酮作为胰岛素增敏剂，在糖尿病患者中使用。PPARδ激动剂能在不影响体质量的前提下，可改善NASH的病理表现[5]。

双重PPARα/δ受体激动剂elafibranor(GFT505)在Ⅱ期临床试验[6]中，改善了NASH患者的糖脂代谢，减轻了肝脏炎症反应，也没有加剧纤维化，具有良好的耐受性。针对NASH患者的Ⅲ期临床试验(NCT02704403)正在进行中。双重PPARα/γ激动剂Saroglitazar在NASH患者的Ⅱ期临床试验(NCT03061721)预计2020年4月完成，中期报告不仅显示出NASH组织病变的消退，也降低了患者血清ALT水平，提示肝功能的改善。印度制药公司Zydus Cadila已提交了该药物的上市申请。

2 法尼酯X受体(FXR)

FXR广泛表达于不同组织器官中，在维持胆汁酸和胆固醇稳态，调节脂肪酸氧化和肝糖原合成方面有重要作用。FXR在高血糖时高表达；在胰岛素水平上升时，FXR表达水平下降。在肝脏糖代谢方面，FXR整合了PKA和FOXA2的信号[7]。FXR通过SHP负向调控肝脏甘油三酯的合成，也抑制胆汁酸的生物合成；FXR同时下调ChREBP以抑制肝脏脂肪酸的从头合成[8-9]。

FXR激动剂奥贝胆酸在小鼠中减轻了肝细胞损伤和氧化应激，同时降低了肝脏低密度脂蛋白受体表达，降低了血清低密度脂蛋白胆固醇水平[10]。由于奥贝胆酸(商品名为Ocaliva)能够降低ALP水平，抗胆汁淤积和纤维化，所以首先被批准为原发性胆管炎治疗用药。在对于NASH的Ⅲ期临床试验(NCT02548351)[11]中，奥贝胆酸改善了肝功能，减轻了组织病理，但具有一些副作用：瘙痒，低密度脂蛋白增加。鉴于瘙痒可以通过对症治疗，血脂紊乱可以通过合并使用他汀类药物解决，美国食品药品监督管理局已经批准奥贝胆酸成为首个NASH的治疗药物。

3 肝脏X受体(LXR)

LXR主要在消化道表达，作用于ABC转运蛋白和载脂蛋白，以调控胆固醇的逆向转运。LXR缺陷的小鼠，胆固醇逆向转运受损，更易发生动脉粥样硬化[12]。LXR能够响应于葡萄糖浓度变化，激活SREBP-1c和ChREBP以增强肝脏脂肪酸合成[13]。与此同时，LXR也能调节膜磷脂的动态组成，间接调节肝脏内质网应激和相关肝脏炎症[14]。

4 孕烷X受体(PXR)

表达于肝脏和肠道的PXR，调控了FOXA2、CD36、PPARγ等转录因子[15]。高脂饮食诱导的肥胖小鼠和遗传性肥胖的ob/ob小鼠模型中，PXR敲除可以逆转二者的脂肪型肝炎，提示了靶向PXR对于NASH的治疗作用[16]。除外减轻脂肪肝，提升胰岛素敏感性，PXR还作用于TGFβ1和IL-6，具有抗纤维化的活性[17]。

5 糖皮质激素受体(GR)

长期使用糖皮质激素，或是肾上腺分泌过多糖皮质激素造成的内源性库欣综合征，都会导致高血糖和肝脂肪变性。糖皮质激素受体GRα和GRβ协同作用，不仅影响了肝脏中大量昼夜节律基因的同步化表达[18]，还直接作用于PPARα、FGF21、GSK3β等下游代谢相关基因[19]。GR对于代谢的作用，需要通过LXRβ介导，但LXRβ不涉及GR在抗炎方面的作用。这提示了选择性GR激动剂有机会在不对代谢产生负面影响的情况下，为消退肝脏炎症起到作用[20]。

6 REV-ERB和ROR家族

在肝脏中，REV-ERBα/β和RORα/β/γ的表达水平随昼夜节律而振荡。白天，REV-ERBα/β与RORE结合，在啮齿类动物模型中抑制脂肪生成，而RORs与RORE在夜间结合[21]。 REV-ERBα和REV-ERBβ在肝脏中协同作用，招募HDAC3和NCoR，调节SREBPs的活性以维持脂质稳态，影响细胞色素P4507A1的表达水平以维持胆汁酸代谢平衡[22]。 RORα调节肝脏巨噬细胞极化，而巨噬细胞是炎症应答中的关键细胞，对肝纤维化有双向调节作用。RORα激活AMPK，抑制LXRα以减轻肝脏的脂肪变性[23]。RORα的激动剂也可以通过降低脂质过氧化和细胞炎性因子的水平，从而预防小鼠中NASH的发生。

7 性激素受体

NAFLD的患病率因年龄和性别而异。绝经前妇女比同龄男子患NAFLD的概率低。相同的BMI水平(27±3)下，绝境后妇女(60.2%)的NAFLD患病率显著高于绝经前妇女(42.9%)，提示了雌激素对肝脏的脂肪变性具有保护作用[24]。雄激素受体(AR)和雌激素受体(ER)在男女的肝脏中均有表达。排除了肥胖和胰岛素抵抗的影响，性激素仍能独立地通过AKT、ACC、FOXO1、SREBP1和FGF21等一系列下游靶基因，调节脂质和糖类的代谢。在小鼠模型中证实，ERα在两性中均对NAFLD有改善作用，而雄激素仅能降低雄性的肝脂肪变性[25]。雌激素替代疗法被推荐用于绝经妇女，以预防NAFLD的心血管并发症。由于雄激素对于肝纤维化和肝癌进展可能的促进作用，暂未有靶向雄激素及其受体的肝脏代谢类药物[26]。

8 小结与展望

NAFLD发病率升高迅速，但迄今缺乏有效药物，原因之一是现有的临床试验大多基于肝组织学分级分期，而忽略了脂肪性肝病的个体差异和遗传背景等病因。靶向核受体在内的新型分子靶向药物，例如PPARα/γ激动剂Saroglitazar、FXR激动剂奥贝胆酸等，已展现出良好的治疗效果。另一方面，选择性雌激素受体激动剂，也有望成为改善绝经后女性代谢紊乱的靶向药物。但对核受体在NAFLD中的调控作用，仍需要深入研究。例如：除了已知报道的核受体外，其他核受体家族成员，是否参与肝脏甘油三酯代谢和NAFLD的发生？鉴于核受体表达和作用的广泛性，如何筛选和鉴定出特异性靶向脂代谢作用的核受体激动剂或抑制剂？这些问题的进一步研究和阐释，将不仅为揭示NAFLD发生发展的病理生理机制奠定基础，更将为开发新型NAFLD干预和治疗药物提供新的线索和理论依据。