血小板/淋巴细胞与心血管疾病的研究进展

吴美美，王 虹，孙 雪，肖 双

(承德医学院附属医院 心血管内科，河北 承德 067000)

目前心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)的流行趋势明显，心血管疾病的患病人数日益增多，居民死亡疾病构成比中，心血管疾病占40%以上，成为我国居民的首要死因。血小板/淋巴细胞比值(platelet lymphocyte rate, PLR)作为新近发现的炎症指标，分别整合了血常规中的两种不同的化验指标，结果简便易得且在冠心病、心脏瓣膜病、心房颤动(atrial fibrillation, AF)等心血管疾病中有较高的研究价值，故作综述。

1 PLR与冠心病

目前很多研究均认为PLR与冠心病病变程度具有相关性。有研究表明PLR与冠心病病变程度呈正相关，随冠心病病变支数、冠状动脉病变积分(Gensini积分)的升高，PLR水平明显升高(P<0.05)[1]。鲁津津等[2]研究同样表明PLR与冠心病病变程度呈正相关。且有研究认为PLR对梗死血管的闭塞具有一定的预测价值，研究中根据再灌注前梗死相关动脉(infarct-related artery，IRA)心肌梗死溶栓治疗(TIMI)分级将患者分为IRA闭塞组(TIMI 0～1级)与IRA非闭塞组(TIMI 2～3级)，结果表明IRA闭塞组PLR水平明显高于IRA非闭塞组(P<0.05), IRA闭塞组PLR水平与Gensini积分呈正相关，且多元线性回归表明PLR水平是IRA闭塞的独立危险因素[3]。朱志远等[4]通过超声检查将患者分为冠状动脉斑块稳定组和冠状动脉斑块不稳定组，分别测定各组PLR水平，结果发现PLR水平是冠状动脉斑块不稳定型的危险因素。易损粥样斑块大都是具有薄的、高度炎性浸润的、胶原含量较少的纤维帽, 且先天性及获得性炎症反应可强化这一进程，斑块不稳定可能与PLR作为炎症物质参与这一过程有关。

对于PLR在冠心病预后的预测价值方面同样有研究。有研究通过对于急性冠状动脉综合征患者住院期间严重不良事件发生的观察及出院后为期1年的随访得出结论：高水平PLR患者住院期间室性心动过速、消化道出血等不良事件发生率明显升高，随访期间死亡率也明显升高[5-6]。郭霄[7]研究同样表明PLR对于急性冠状动脉综合征患者术后不良心血管事件(MACE)的预测具有一定的价值。而且PLR联合全球急性冠状动脉事件注册(Grace)评分可显著提高Grace评分对院内主要不良心血管事件的预测价值[8]。李少辉等[9]研究认为入院时PLR水平是经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention, PCI)术后无复流的预测因素，无复流组PLR显著高于正常复流组(246±98 vs 169±108，P<0.01)。国外研究同样发现，PLR水平较高的ST段抬高型心肌梗死患者无复流和慢复流的发生率及死亡率均相对较高[10]。无复流是指梗死相关动脉再通后，该动脉支配心肌组织无灌注或者灌注不良，目前无复流的机制认为可能与缺血性血管内皮损伤、白细胞、血小板等聚集导致微血管阻塞及微血栓形成等有关[11]。除此之外，急性ST段抬高型心肌梗死患者中PLR与左室收缩功能障碍存在相关性，出现较高水平的PLR时需警惕左室收缩功能障碍，尽早干预从而改善预后[12]。糖尿病患者极易累及冠状动脉，而PLR水平升高是糖尿病患者合并冠心病的独立危险因素，因此监测PLR水平也有助于监测糖尿病患者冠状动脉的早期受累情况[13]。

2 PLR与冠心病的发生机制

冠心病是冠状动脉粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致缺血缺氧或坏死而引起的心脏病。冠状动脉粥样硬化的发生机制曾有多种学说从不同角度进行阐述，其中"内皮损伤反应学说"得到大多数学者的支持，认为粥样硬化是动脉内皮、内膜损伤后形成炎症-纤维增生性反应的结果，其中中性粒细胞、淋巴细胞、血小板细胞与该过程密切相关。中性粒细胞在粥样硬化最初阶段，通过释放各种活性成分，促进炎症细胞与内皮细胞相互作用，从而促进粥样硬化的发生[14]。在晚期阶段，中性粒细胞通过存储在细胞中的髓过氧化物酶促进稳定斑块向不稳定斑块转变。晚期阶段不稳定斑块破裂可引起血小板活化、聚集，诱导中性粒细胞释放多形核白细胞胞外诱捕网，进一步促进血小板聚集[15]。上述过程引起凝血瀑布反应的发生，最终导致动脉管腔进一步狭窄，由于血小板消耗，使得骨髓巨核细胞发生代偿性增殖，从而产生成熟程度不一的血小板，而成熟程度不同的血小板体积大小不均一，最终使得血液中血小板分布宽度(platelet distribution width, PDW)增大，不仅使血小板数量增多，而且活性增大[2]。机体在应激状态下，血中皮质醇和儿茶酚胺的释放增加，引起骨髓抑制，从而使得淋巴细胞增殖和分化受到反向调节，加剧淋巴细胞的凋亡[16]。严重的炎症状态下，甚至可以出现低淋巴细胞血症。有研究表明血小板几乎参与了血管粥样硬化的全部过程，且认为血小板是不稳定斑块形成及急性冠状动脉综合征进展的关键因素[17]。而淋巴细胞在动脉硬化过程中几乎参与了全部的免疫过程[18]。

3 PLR与心房颤动

AF是临床常见的心律失常，其病因尚未完全明确，但研究表明其发病过程可能与炎症反应有关。Schiffrin等[19]认为炎症可通过免疫系统、炎症介质进一步导致血管重塑、动脉粥样硬化、高血压的发生，从而增加AF发生的风险。有研究通过分析非瓣膜性AF患者血栓栓塞危险评估(CHA2DS2 -VASc评分)与PLR的关系来评估血栓栓塞风险，结果表明高CHA2DS2 -VASc评分组PLR水平明显升高，且相关性分析表明CHA2DS2 -VASc评分与PLR呈明显正相关性，故得出结论PLR与非瓣膜性AF患者的血栓栓塞风险有关[20]。Altintas等[21]对于合并无症状性脑栓塞的非瓣膜性AF患者PLR水平进行分析，通过CHA2DS2-VASc评分对AF患者进行栓塞危险分层，结果发现高PLR组出现栓塞的比率明显升高，且认为高水平PLR可能是低CHA2DS2-VASc评分非瓣膜性AF患者血栓栓塞的危险因素。另一项研究中以非瓣膜性AF与非AF患者为研究对象，将白蛋白、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophile lymphocyte rate, NLR)、PLR、淋巴细胞/单核细胞比值纳入全身炎症评分(systemic inflammation score，SIS)，通过倾向评分匹配进行匹配病例对照研究，以检查SIS与AF的相关性，结果发现SIS升高的患者AF发生的风险较高[22]。对于非瓣膜性持续性AF患者成功电复律后进行为期6年的随访，通过比较AF复发和持续窦性心率患者PLR水平，发现PLR是持续AF患者电复律后复发的危险因素[23]。通过观察冠状动脉旁路移植术后PLR与AF发生之间的关系表明，术前PLR水平升高是冠状动脉移植术后AF发生的危险因素[24]。

4 PLR与心力衰竭

多项研究表明PLR与心力衰竭存在相关性，但关于其中的病理生理过程尚不完全明确，仍然考虑可能与PLR的炎症作用有关，而关于PLR对于心力衰竭的预后评估目前存在一定的争议。一项研究通过观察心力衰竭患者心脏移植术后住院期间死亡率、住院期间肾脏替代治疗及1年后死亡率情况，评估PLR和NLR对心力衰竭患者心脏移植术后预测情况，结果表明PLR和NLR均为心力衰竭患者术后肾脏替代治疗的预测指标，但只有NLR能预测住院期间及1年后死亡率情况[25]。另一项研究表明心力衰竭患者的NLR和PLR水平高于年龄性别匹配的非心力衰竭患者，NLR可用于预测心力衰竭患者随访期间的死亡率，而对于PLR未得出上述结论[26]。Pourafkari等[27]认为NLR和PLR是急性心力衰竭患者住院期间死亡率及长期死亡率的危险因素，但不具有独立预测价值。而有研究表明PLR是晚期心力衰竭合并糖尿病患者长期死亡率增加的独立危险因素[28]。Ye等[29]通过统计急性心力衰竭患者6个月的生存率，通过单变量和多变量COX生存分析可知较高水平的PLR与急性心力衰竭患者的不良临床结果相关，可能是急性心力衰竭治疗的一个新标志。除此之外，Demir等[30]认为PLR与急性心源性肺水肿(acute cardiogenic pulmonary edema, ACPE)死亡率有关，也许可与其他炎症指标一起用来评估ACPE患者疾病危险分层，作为住院治疗及出院的指征。因此，关于PLR在心力衰竭患者中的作用目前有待进一步研究。

5 PLR与其他

PLR与NLR水平有助于判断高血压的昼夜节律，非杓型高血压患者NLR和PLR水平明显高于杓型高血压患者，而且PLR≥107是非杓型高血压的独立预测因子[31]。此外，PLR水平有助于判断阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome, OSAHS)的严重程度，而且与OSAHS相关的心血管疾病有相关性，因此可用PLR水平预测OSAHS患者的心血管疾病情况[32]。一项包含351名风湿性心脏瓣膜狭窄患者的横断面研究，通过经胸和经食管超声心动图判断有无左心房血栓形成，分为左心房血栓形成组和无左心房血栓形成组，同时记录两组的PLR及其他生化指标，结果表明PLR是风湿性心脏瓣膜狭窄患者左心房血栓形成的独立危险因素(OR: 1.03，95%CI:1-1.06，P=0.016)[33]。Yayla等[34]在基础资料具有可比性的情况下，统计二尖瓣环钙化组(mitral annular calcification, MAC)与非二尖瓣环钙化组PLR、NLR及其他基础资料，结果表明年龄、高血压、平均血小板体积、NLR和血小板减少率(OR:1.109，95%CI: 1.101-1.123，P<0.01)与MAC的存在具有独立相关性。Gursoy等[35]认为PLR是人工瓣膜血栓形成(prosthetic valve thrombosis ，PVT)的独立危险因素，多因素分析表明，PLR浓度水平的增加和抗凝治疗不足是PVT患者血栓形成的独立预测因素(当PLR水平>117.78时，ROC曲线值0.707(95%CI：0.636～0.777，灵敏度70%，特异性58%，P<0.01)。

6 展望

PLR作为新发现的炎症标志物，简便易得且稳定性较好，目前关于PLR与冠心病、AF等方面的研究较多，而针对于高血压、心脏瓣膜病的研究较少，作用机制方面尚不完全明确，且该指标在治疗效果评定方面的研究尚少，可有待日后进一步研究。