幼年特发性关节炎患儿易早发动脉粥样硬化

严巧巧, 狄亚珍

(1.宁波大学临床学院, 浙江 宁波 315000；2.宁波妇女儿童医院 小儿风湿免疫科, 浙江 宁波 315000)

国际风湿病学会联盟(ILAR)儿科常委会专家组2001年将幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)定义为16岁以下儿童的持续6周以上的不明原因关节肿胀。其病因及发病机制尚未明了，目前认为其是一种T细胞异常识别自身抗原而引起的自身免疫病[1]。其临床表现以慢性关节滑膜炎为主要特征，并伴多系统功能损害(包括关节、心脏、眼、皮肤、肝、脾、淋巴结等)。现研究证实[2]心血管系统并发症已成为JIA患儿死亡的第二大原因，且国外众多研究对儿童时期患有JIA的患者进行长期随访研究发现，40%～50%的JIA炎症活动会持续至成年，说明有JIA病史的患者其心血管不良事件发生的危险性可能增加[3-4]。虽然动脉粥样硬化性心血管疾病临床多出现在中老年时期，但近年来其被认为是一种病变始于儿童时期，并在各种危险因素的作用下逐渐进展的疾病。现有研究表明30%JIA患儿有早发动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)迹象[5]。故本文针对JIA患儿易早发AS目前证据做一综述。

1 危险因素与JIA心血管疾病风险

1.1血脂异常 血脂异常是动脉粥样硬化的危险因素。血脂异常中低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、甘油三酯(triglyceride, TG)及总胆固醇(totat cholesterol, TC)水平与动脉粥样硬化及冠心病呈正相关，而高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、与动脉粥样硬化及冠心病呈负相关。多项研究表明JIA患儿在急性期及过后的很长时间内存在血脂代谢异常，但各项研究的数据不尽相同。IIowite等[6]首次描述了JIA患儿的血脂改变，其特征是HDL-C水平降低，TG和极低密度脂蛋白(very low density lpoprotein, VLDL)水平升高，且目前这种类似促动脉粥样硬化的血脂模式更常见于活动性JIA和全身性JIA患儿[7-8]，与疾病持续时间和炎症反应水平呈正比，Skare等[9]进一步论证患儿年龄越大，这种改变越明显。相比之下，Gonvalves等[10]针对51例JIA(平均年龄11岁)患儿的研究中发现，与健康对照组相比，这些患儿HDL-C水平下降，TG和VLDL水平更低。Marangoni等[11]发现多关节炎JIA患儿HDL-C水平降低，LDL-C、TG、TC水平升高，且提出HDL-C水平与疾病的活动度和药物治疗无关。

这些数据之间差异的原因尚不清楚，部分学者认为与JIA分型和活动水平相关[12]，也有研究表明药物的应用影响JIA患儿血脂变化。肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂治疗JIA与HDL水平升高有关，有逆转动脉粥样硬化作用[13-15]。然而糖皮质激素对JIA患儿血脂的影响存在矛盾点，糖皮质激素的抗炎作用能引起良性的脂质分泌，而Skare等[9]研究发现使用糖皮质激素患者HDL水平却增高。

1.2肥胖 肥胖是心血管疾病的传统危险因素之一。对154例美国JIA儿童研究[16]中发现，18%的JIA患儿存在肥胖症，与健康美国儿童肥胖率相当。多项研究表明[17-18]，与健康同龄人比较，JIA患儿超重和肥胖的比例更高，且身体结构趋向于成人类风湿性关节炎患者的类风湿恶病质模式[19]：即BMI正常或增加，肌肉量减少、全身脂肪量增加，相关因素尚未明确，可能与炎症活动、细胞因子、药物、饮食摄入不足和身体活动限制有关[20]。Barbara等[21]证明JIA肥胖儿童发生亚临床心血管改变的概率更高，强调了肥胖在预测JIA早发AS中的重要性。在成人类风湿性关节炎中，低BMI值与心血管风险呈正比，考虑与脂肪衍生物如瘦素等在炎症和自身免疫中的作用有关[22]。但尚未有研究探讨低BMI值与JIA患儿心血管指数关系，故探讨JIA中肥胖和体脂组成与心血管疾病、动脉粥样硬化之间的进一步研究尤为必要。

1.3糖尿病 Schenck等[23]对德国国家数据库12 269例JIA患儿分析得出共58例合并1型糖尿病(T1D)，患病率为0.5%，与一般人群比较，1型糖尿病患病率明显升高，其中63%患儿在JIA发病前就已经患有T1D。而在此之前，Hermann等[24]通过调查54 911例德国1型糖尿病患者发现，106例同时患有JIA，且该研究还发现同时患有JIA和T1D的儿童在其他自身免疫性疾病方面的发病率也较高。然而目前尚没有文献评估JIA患儿心血管疾病与胰岛素抵抗的流行程度的研究。

1.4体育活动 参加中等强度的体育活动可以降低心血管疾病风险，包括冠状动脉疾病、高血压、心肌梗死等，目前认为缺乏体育活动会影响风湿病患儿的情绪调节、代谢异常(血脂异常、肥胖、高血压和胰岛素抵抗)、免疫功能紊乱等，缺乏体育活动会导致JIA患儿肌肉萎缩，关节僵硬，脂肪量增加，骨骼量减少[25-26]，Bohr等[27]研究发现在JIA患儿中仅19%女孩和45%男孩进行体育活动，与健康对照组相比平均运动能力较弱，这一事实在多项研究中得到验证[28-29]。Levieveld等[30]进一步发现JIA患儿组体育活动和能量消耗显著降低，且疾病活动程度、功能水平和体育活动之间并无明显关系，这说明JIA患儿低体育活动现象并不能理解为功能性，更有可能是患儿的心理因素。Gualano等[31]关于JIA运动综述中明确表明适当运动是治疗JIA的一种安全有效的方法，且早在2002年运动与体育运动会议关节炎工作组指南建议[32]，JIA患儿应定期进行中等强度运动和强化锻炼。目前尚不清楚是否会影响心血管疾病风险。

2 AS发生的潜在机制

2.1血管内皮功能障碍 内皮损伤和内皮功能障碍是AS早期发生、发展的核心因素，与年龄相匹配的对照者比较，JIA患儿早期就已发生内皮功能障碍[33]。有报道[34-35]在JIA患儿血清中与内皮激活相关的促炎性黏附因子水平升高，且证实与疾病活动度相关。一项研究[36]表明JIA患儿循环内皮祖细胞(endothelial progenitor cells, EPCs)水平下降，与心血管病的发病率和血管损伤的危险因素呈负相关，另有研究[37]发现JIA患儿IL-37水平与血管内皮生长因子(VEGF)和其受体呈正相关，促进血管内皮修复，故而JIA患儿的血管损伤和内皮修复之间存在不平衡，这可能加速斑块的进展。除此之外，Martini等[36]研究却发现JIA患儿血清EPCs水平维持在正常范围内，而接受糖皮质激素治疗的JIA患儿EPCs水平下降，接受甲氨喋呤和TNF-α抑制剂的患儿该细胞水平未见明显变化，考虑药物对JIA血管内皮损伤的不良影响[35]。Tasaki等[38]在SoJIA患儿中进一步研究表明Ang-Ⅱ/Ang-I失调导致血管内皮细胞功能障碍。因此，JIA患儿存在着损伤的内皮修复，从而加快斑块形成。

2.2血管僵硬度 动脉僵硬度是用来形容动脉壁弹性的指标，反映了早期血管壁结构与功能的变化。可通过颈动脉内膜-中膜的厚度(IMT)、无创性测量脉搏波速度(PWV)和血流量介导的血管扩张评价动脉僵硬度，现已证实JIA患儿此类标记物的显著变化。

IMT是成人AS的预测指标，与AS及其他心血管事件的发生正相关。在患有川崎病、肥胖、高胆固醇、1型糖尿病的儿童中，均发现IMT。多项研究发现JIA患儿也有IMT现象，但各个亚型的数据各不相同。其中两项研究表明SoJIA患儿IMT增加，而在少关节组和多关节组并未发现[39-40]，也有研究发现在少关节和多关节组中IMT值升高[14, 41]，而Evensen等[42]针对病程延续到16岁以后的JIA成人患者的研究发现，IMT值在多关节组和全身组差异并统计学意义，且患病儿童IMT持续时间比成人短，进一步提出了早期AS逆转的理论。

脉搏波传导速度(PWV)是压力或流量波在动脉段中传输的速度，是动脉僵硬度最简单、无创、有效和可重复的测量指标，动脉越僵硬，PWV越快。通常使用的是主动脉PWV(aortic pulse wave velocity, aPWV), 即颈-股动脉PWV(carotid-femoral pulse wave velocity, cfPWV)[43]。Valhos等[39]利用血压计系统评估发现JIA患儿aPWV较健康对照组下降，而与该结果相反，有研究[44]经磁共振成像评估的aPWV在JIA患儿中升高，我们猜测可能与不同手段检测aPWV有关。Aulie等[45]首次跟踪了平均年龄38.4岁的87例成人JIA患者，发现26%患者冠状动脉钙化，且相较于健康对照组，cfPWV平均值差异仅为0.3 m/s，而另有研究分析[46]显示，PWV每增加1 m/s，相对应的心血管疾病死亡风险率则增加15%，因此这种差异不容忽视。至于这种动脉僵硬度增高的原因尚未明了，Sozeri等[47]将soJIA患儿cfPWV升高部分归因于炎症标志物水平的升高，提示全身炎症和内皮功能受损之间存在联系。

2.3慢性炎症反应 近年来，AS是一种慢性炎症疾病已获得认可，JIA患者关节以外的病变也具有血管炎症的特点，关节外及血管本身的炎症均可加速AS斑块形成。血管慢性炎症涉及许多炎症免疫细胞，包括血管内皮细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞等，在JIA中高水平炎症细胞因子，如C反应蛋白(C-creative protein，CRP)、TNF-α、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)等加速AS斑块形成[48]。目前研究报道了JIA患儿病情活跃期血管内皮细胞中可溶性细胞间黏附分子(sICAM-1)、E-选择蛋白(E-selectin)和P-选择蛋白(P-selectin)上调，引发血管内皮细胞炎症[34, 49-50]。CRP作为全身炎症反应的指标，同时也是AS发病机制中的中介因子，早已被证实与JIA亚临床动脉硬化程度(通过颈动脉内膜-中膜的厚度测量)存在相关[41, 51]。TNF-α则通过增加内皮细胞表面黏附因子，提高趋化蛋白水平，促进单核细胞募集至血管壁，增加巨噬细胞清道夫受体表达加速泡沫细胞形成，研究发现[13, 15]，TNF-α抑制剂能有效改善JIA患儿血脂水平和内皮功能，且治疗时间越长该变化越明显，间接证明TNF-α在疾病活动期可能会加剧脂代谢紊乱，上述途径可能是TNF-α参与JIA早发AS的致病机制。

2.4氧化应激 氧化应激在动脉粥样硬化及心血管病变的发生发展中起重要作用。活性氧(reactive oxygen species, ROS)及相关氧化产物是内皮损伤和诱导内皮细胞上调及释放各种促炎性细胞因子的主要原因。目前多项研究表明JIA患儿在疾病活动期存在较高水平的NO[34, 52-53]，而NO作为一种很强的血管舒张因子，可通过NO/cGMP信号通路介导内皮依赖性血管舒张功能，导致血管内皮功能障碍。同时也有学者[52]还发现JIA患儿血清FRAP较低，提示存在抗氧化能力低下。髓过氧化物酶(MPO)作为独立于脂质和其他传统心血管病变的冠心病危险因素，可促进AS斑块内脂蛋白氧化、内皮损伤、细胞外基质降解，在AS起始和发展中起重要作用[54]，多项研究发现在JIA患儿发病早期MPO水平增高[40, 55]，Ilisson等[40]更是发现其MPO水平与IMP正相关，同时Breda等[14]表明JIA患儿血清PGF-2α水平也与IMP正相关，上述均提示JIA患儿血清中氧化应激生物标志物水平与动脉僵硬度存在联系，我们推测JIA患儿早发AS时期内存在着氧化应激增强状态。

大量的流行病学研究表明JIA患儿心血管病发率和病死率升高，其机制涉及多方面且复杂，目前这一领域存在许多挑战：①JIA作为一种异质性疾病，不同亚型的临床症状、全身炎症程度、疾病预后都存在一定差异，研究时需考虑到临床上显著的CVD可能只会在持续炎症的患者中增加，故而并非所有亚型均会加速AS发展；②绝大部分JIA活动期发生在儿童或青少年期，成年后较少出现，这表明临床结果和观察数据可能在未来几十年内无法获得；③关于心血管异常以及心血管疾病风险评估只在儿童和青少年统计，成年后风险关系尚不清楚。