复发性分化型甲状腺癌的诊治思路与规范

刘文胜

甲状腺癌发病率快速上升[1-2]，甲状腺癌的治疗成为探讨的重点，各种指南和规范不断完善。随着甲状腺癌治疗病人数量的增加和时间的推移，复发和转移的问题也随之突出。在甲状腺癌的4种类型中，乳头状癌病人的增加是导致甲状腺癌发病率快速上升的主要原因。尽管甲状腺乳头状癌和滤泡状癌往往被归为分化型甲状腺癌(DTC)一起讨论，但两者的生物学行为和预后均相差较大，应区别对待[3-4]。甲状腺乳头状癌的预后良好，总生存率在95%以上，但仍存在较高的复发率，约为10%～35%[5]；滤泡状癌的治疗失败则以远处转移为主。

DTC的复发约95%发生在颈部，颈部或纵隔淋巴结转移约占74%，甲状腺残叶的复发约占20%，气管或邻近肌肉组织内复发约占6%[6-8]。复发性甲状腺癌的诊治需要考虑更多的因素。复发肿瘤的生物学行为相对差，侵袭性强，因此首先要争取复发病灶的完全清除，以期获得更好的预后；另一方面，大多数DTC的发展缓慢，自然病程长，因此，应尽可能保护病人的生理功能和生活质量，在降低再次复发和死亡风险的前提下，减少医源性损伤。

一、复发的概念

DTC的复发指初始治疗后在影像学表现阴性且促甲状腺激素(TSH)的刺激下测不出甲状腺球蛋白(Tg)后，重新出现生化或影像学异常。有影像学发现的复发称为结构性复发；无影像学证据、131I全身显像阴性，而只有Tg水平升高的状态，是否应称生化性复发，目前尚存争议[7，9]。有研究证据显示，这类病人中约30%的病人自然转归为无瘤生存状态，20%经治疗后转归为无瘤生存状态，20%发展为结构性病变，其死亡率<1%[9]。根据肿瘤复发部位不同，可分为中央区复发、侧颈区复发和远处转移。甲状腺床或残余甲状腺组织的复发又称为局部复发，中央区或侧颈部淋巴结复发又称为区域复发。结合前次的手术范围，还应分为手术区域内的复发和手术区域外的复发。还有一种情况为持续性病灶，指初始手术未完全切除病灶，或经131I治疗和TSH抑制治疗仍不能达到影像学或生化阴性。由于DTC生长缓慢等因素，有时复发或持续性病灶很难界定，但其处理往往是一致的[7]。

二、高危复发因素的评估

初始治疗伴有高危风险因素的病人，出现生化和影像学异常时，应高度警惕肿瘤复发的存在。风险因素包括肿瘤较大或侵犯甲状腺外的组织和器官；手术切除不能获得明确的安全界或无法完全切除；多发病灶，未行全甲状腺切除；中央区转移淋巴结多，未行侧颈部清扫；侧颈部多发淋巴结转移，未行规范颈部清扫；病理为高危型；初始治疗不规范等。

三、复发病灶的评估

在复发性甲状腺癌的诊疗过程中，复发病灶的评估非常关键。相对于初始病变，复发病灶存在更大的多样性和复杂性，其评估应将初始治疗的病情、初始治疗的过程和随访期观察指标的变化，与当前结果相结合。首先要确认复发的存在，再需要明确复发病灶的范围。复发病灶的评估手段包括以下。

1.临床症状及体征：DTC的复发可表现为在甲状腺区域或相关颈部淋巴引流区域内新出现的肿物。复发病灶生长的快慢可以提供是否存在复发肿瘤去分化的可能；复发病灶固定，提示肿瘤与周围组织粘连或侵犯；周围结构受侵犯可出现相应的症状，如声音嘶哑(喉返神经受侵或受压)，刺激性咳嗽、痰中带血、吞咽不适及呼吸困难等。由于DTC的病程发展缓慢，多数复发病人无临床症状和体征，伴有肿瘤侵犯症状和体征者，提示肿瘤的侵袭性较强。

2.生化检测：DTC为内分泌肿瘤，可以合成和分泌Tg。甲状腺手术后，腺体组织的残存、Tg抗体(TgAb)、TSH水平、复发残留肿瘤的大小、分化程度和远处转移等，都会影响血清TG水平的高低。分化较好的DTC，在完全清除甲状腺组织后，TgAb指标正常的情况下，血清Tg应处于极低水平，如果出现Tg升高，对提示肿瘤复发或持续性存在，有较好的临床意义。由于影响因素较多，Tg的变化只能作为提示肿瘤复发的参考指标。在无影像学提示复发、肿瘤残余时，Tg的持续升高，需警惕远处转移的存在。

3.131I-全身扫描：对于分化程度高的DTC复发灶和转移灶，131I-全身扫描可以显示病灶的放射浓聚，特别是在完全清除甲状腺组织后；而对于分化程度低、摄碘活性低的DTC灵敏度则较低。131I-全身扫描的假阳性率低，对于摄碘病灶，敏感性达50%～60%，特异性>90%[10]，但有较高的假阴性率。尽管131I-全身扫描检测病灶的解剖定位较差，不能为手术提供足够信息，但如为阳性，结合临床，可以作为复发转移灶的定性检查。

4.常规超声检查：超声检查对DTC复发和转移病灶的判断有较好的准确性，为治疗后的首选影像学检查方法[9，11]。超声下发现的颈部异常新生物需与术后肉芽肿性结节、炎性反应增生性淋巴结、瘢痕结节、131I治疗后纤维化改变的甲状腺组织、断端神经瘤以及颈部结核等进行鉴别。一些深部区域，如胸骨后、气管后、咽后及颅底等，超声不容易达到，形成盲区。超声检查受主客观因素的影响比较大，如超声医师的能力和经验、超声仪器的分辨率和超声医师对设备的掌握等。超声不能作为病变定性的手段，但对于经验丰富的超声医师，其准确率可达到85%以上[12]。

5.CT和MRI检查：CT由于存在辐射大、费用高等因素，一般不作为常规复查项目。平扫CT的组织对比性差，一般采用增强CT。复发转移肿瘤的血供相对丰富，增强CT可以清楚地显示病灶。相关研究指出CT联合超声检查对颈部淋巴结转移、残留结节、局部复发情况的临床诊断价值大[13]。CT能够观察到胸骨后、上纵隔、咽旁颅底等深部区域的情况，并且肺部低剂量薄层扫描对排查肺转移有重要意义。由于MRI的扫描时间长、费用高，特别是层扫厚度大，一般不作常规应用，如果病人对碘造影剂过敏，不能做增强CT，可考虑MRI来明确病变范围。相对于碘造影剂会对后期的131I治疗产生影响，明确病变范围提高手术质量更为重要，131I治疗的缓期进行，对预后的影响不大。

6.超声引导下细针穿刺细胞学检查(FNAC)：作为重要的定性检查手段，FNAC的准确率可达95%，包括细胞学检查、或结合测定洗脱液的TG水平[14-15]。对于可疑复发病灶，如不存在穿刺困难、穿刺禁忌证等问题，均可采用FNAC明确。尽管理论上存在肿瘤种植等风险，但临床应用中并未发现。由于复发肿瘤的多样性，除非复发灶的影像学特征典型、131I-全身扫描阳性、穿刺困难、伴有穿刺禁忌证等病人外，治疗前均考虑FNAC检查，尽可能获取组织细胞学的依据。

7.PET/CT：由于DTC的惰性生物学特性，PET/CT假阴性率较高，并且价格昂贵，因此不作为检测DTC复发的常规手段。对于生长快、分化较差的复发灶，其敏感性提高，在常规检查不满意的情况下，可以考虑PET/CT检查。

四、复发病灶的治疗

同其他恶性肿瘤的治疗一样，复发性DTC的治疗包括根治性治疗、姑息减状治疗、临床试验和对症支持治疗，由于DTC发展缓慢，TSH抑制治疗下观察也是一种选择。治疗手段有手术切除、131I治疗、外放射治疗、TSH抑制治疗、射频消融、靶向药物治疗或新型药物临床试验等。由于复发病变的多样性和复杂性，治疗方案上也同样存在多样性。

1.外科手术：外科手术是DTC最为有效、经济(国内)的治疗手段。对于有影像学发现的复发性DTC病人，凡能手术切除的病灶首选外科手术治疗。手术方案应根据术前评估，争取彻底、完整地清除复发病灶。

前次手术区域外的复发：对侧残留甲状腺的复发，手术及术后辅助治疗同初始治疗原则。未清扫过的区域淋巴结复发，如仅为Ⅵ区复发，可只清扫Ⅵ区；如转移淋巴结位于Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ区，应行完整的侧颈清扫，并根据前次手术的情况，决定是否补充同侧Ⅵ区的清扫；如术中发现侧颈转移淋巴结多，清扫范围应扩大到Ⅴ区。

前次手术区域内的复发：手术区域内的复发往往与肿瘤残存有关，如肿瘤侵犯喉返神经、气管、食管等重要结构无法完全切除或顾及器官功能的少许残存，转移淋巴结小且位置较深或隐蔽术中不易发现等。再次手术时，因瘢痕组织粘连或解剖变形，组织层次不清，给手术造成困难。手术区域内复发灶的手术，多伴有手术不利因素，如解剖位置深、与重要结构粘连甚至侵犯。尽管气管袖状切除、气管喉部分切除Ⅱ期修复、食管切除修复、胸骨劈开纵隔清扫、大血管切除置换等大创伤手术方案已较成熟，但手术并发症的发生，会给病人造成严重后果。因此，对于此类复发病灶应做好充分的术前评估，明确病变性质，确定手术范围，权衡手术创伤、治疗效果与病人的生活质量，且病人明确要求手术。手术区域内的复发淋巴结往往位置深、较隐蔽，且受瘢痕或解剖变形影响，再次手术时不易找到病灶，术前美蓝或纳米炭定位及术中超声辅助，有利于病变的彻底切除。如果前次手术的清扫范围规范，可只清扫病灶相关区域，若前次手术范围不规范，则需按手术规范重新行颈部淋巴结清扫。

甲状腺床和Ⅵ区的二次手术，需考虑喉返神经和甲状旁腺功能的保护，术中喉返神经监测和甲状旁腺激素监测试纸的应用，有利于减少功能损伤的发生，缩短手术时间。文献报道再次手术暂时性和永久性甲状旁腺功能减低发生率分别为5.7%～46.3%和0～9.5%；暂时性和永久性声带麻痹发生率分别为0～22.2%(平均 3.6%)和0～6.4%(平均1.2%)[7]。

2.131I治疗：随访中Tg水平持续升高，而影像学检查未发现有明确复发转移病灶的病人，可尝试经验性131I治疗。影像学发现有明确复发病灶者，不建议首选131I治疗。对无131I治疗史的复发病人，再次手术后，可按照DTC的诊疗常规进行131I治疗；如果前期已做过131I治疗，需根据复发灶的摄碘能力，参考Tg水平，决定是否再做131I治疗，应避免过度治疗。对有明显肿瘤残存和复发的病人应慎用131I治疗，特别是肿瘤生长快、不摄碘、反复复发、考虑存在不良分化的病灶，因停用外源性甲状腺素升高TSH水平的同时，也会刺激肿瘤生长，但131I治疗不能有效缩小肿瘤，从而导致医源性促进肿瘤的发展。

3.外放射治疗：DTC对外放射治疗不敏感，一般不作为常规辅助治疗。放疗损伤会影响再次手术(组织纤维化、伤口愈合能力差等)，因此对于复发后可以再手术挽救的病变，不建议术后外放射治疗；对于不考虑再次手术的病人，特别是存在不良分化的病灶，术后局部外照射治疗有利于控制、减缓肿瘤的复发和发展。

4.射频消融：不符合恶性肿瘤治疗的区域治疗理念，不建议作为常规治疗手段。因可以有效杀伤肿瘤，对于规范性手术后的孤立复发病灶，不邻近重要结构，肿瘤大小可以达到完全消融的复发病灶，射频消融是一种创伤小的有效治疗方法；对于不适宜手术并无其他治疗选择的复发病灶，可以作为姑息性治疗手段，但应避免盲目扩大适应证而进行不规范的消融治疗。

5.TSH抑制治疗下观察：对于复发病变无进展或进展缓慢，并且无症状、无重要区域如气管、食管、中枢神经系统等受累，病人不适宜或拒绝其他治疗，可以TSH抑制治疗下观察，但需评估病人的全身基础疾病，避免(亚)临床甲状腺毒症导致的严重并发症。

6.化学治疗、靶向药物治疗或新型药物临床试验：尽管化疗被认为是晚期甲状腺癌的唯一系统性治疗手段，但研究表明并没有改善生存[16-17]，分子靶向药物治疗的研究也仅展示了无进展生存期的延长，而非生存获益。对于无其他治疗选择的进展性复发转移性DTC病人，选择化疗或靶向药物治疗时，应权衡治疗的副反应、医疗花费和病人的获益。在其他治疗无效的情况下，对于进展快的复发转移病变，参与新型药物临床试验也是一种选择。