甲状腺癌诊治之中国经验与未来走向

田文

甲状腺癌已成为我国最常见内分泌恶性肿瘤之一，在女性中更常见，男女比例为1∶3[1]。我国甲状腺癌发病率呈上升趋势，是增长速度最快的恶性肿瘤[2]。甲状腺癌病理学类型包括分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)、未分化型甲状腺癌 (anaplastic thyroid carcinoma， ATC) 和甲状腺髓样癌 (medullary thyroid carcinoma， MTC)，其中DTC占90%以上。通过术前精准诊断、规范外科手术治疗、新技术应用及术后规范化个体化随访，我国甲状腺癌5年生存率已由2003～2005年的67.5%升至2012～2015年的84.3%[3-4]。甲状腺癌诊治的理念变革与甲状腺癌诊疗技术飞速发展为病人的生存预后的提高保驾护航。

精准的术前诊断技术

一、超声、超声造影和超声引导下穿刺活检技术

超声技术高速发展，高频超声、超声造影及弹性成像等技术的兴起丰富了超声影像技术在甲状腺疾病诊断中的应用，可分辨小至2 mm的甲状腺结节，提高了甲状腺结节的检出率，并通过对甲状腺结节的大小、边界、形态、纵横比、有无钙化及血流情况进行描述，进而综合评分并初步判断良恶性，大大提高了诊断的准确率。超声检查操作简便、无创、廉价，是甲状腺疾病最常用且首选影像学检查。甲状腺影像报告和数据系统目前较多采用由Horvath提出的从乳腺BI-RADS衍生而来的TI-RADS 5分级系统[5]，2017年美国放射学会更新了TI-RADS 分级系统[6]，基于超声特点评分，建立了6个分级(TR0～TR5)，引导超声报告系统化、规范化，助力术前恶性危险分层、个体化初始治疗方案制定。

随着介入技术的逐渐成熟，超声引导下细针穿刺活检(fine needle aspiration biopsy，FNAB)作为一种微创诊断技术为甲状腺结节性质的鉴别提供诊断依据。利用细针对甲状腺结节进行穿刺从而获取细胞成分，通过细胞学诊断对目标病灶性质进行判断。由于超声引导下细针穿刺活检技术在国内开展相对较晚，理念及操作方法差异较大，2018年由中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会等多个专委会联合制订的《超声引导下甲状腺结节细针穿刺活检专家共识及操作指南(2018版)》对进一步规范和普及该项技术的应用和发展具有指导意义[7]。病理是诊断的金标准，然而由于穿刺医生技术水平差异或病理学医生阅片能力差异，可能出现FNAB仍不能确定良恶性的情况，此时分子病理学诊断成为了细胞病理学诊断的一种补充，BRAF、Ras等基因突变的检测对于细胞病理学上性质不明的结节有帮助明确诊断的意义[8]。同时新兴的生化标记分子也成为了新的辅助检查手段，例如近年来甲状腺球蛋白(Tg)的水平一直被认为对于甲状腺癌术后病人的复发风险有一定的提示意义。也有人提出非编码RNA(non-coding RNA)等其他的分子生物指标与不同病理类型的甲状腺癌的相关性，但其可靠性与可行性仍需进一步研究论证。

二、影像学检查

CT扫描、MRI及PET-CT检查是术前评估原发灶及淋巴结和远处转移情况的检查手段，利于判断肿瘤的分期，指导个体化诊疗方案的制订。CT可有效评价原发灶范围、与周围重要结构如气管、食管、颈部动静脉的关系，结合超声检查对转移淋巴结的定性定位有重要价值。术前超声对中央区淋巴结转移的诊断普遍敏感性较低，准确性不足，回顾甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)术前超声评估相关文献发现，其敏感性仅22.6%～55%，准确性也只有48.3%～73%[9]。而CT对中央区、上纵隔及咽后组淋巴结观察具有优势，并可有效评估巨大甲状腺结节及胸骨后甲状腺肿及其与周围结构的关系。同时，对于二次乃至多次手术的病例，通过CT可了解残余甲状腺的位置及大小、颈部原术区及淋巴结复发情况及评估病变与周边组织的关系等。

MRI及PET-CT检查不作为甲状腺癌常规检查手段。MRI可评估颈部原发灶及淋巴结情况及与周围组织的结构关系，并通过动态增强扫描、 DWI等功能成像可对结节良恶性进行评估。但MRI检查检查时间长，易受呼吸及吞咽动作影响，同时对钙化不敏感，故目前在甲状腺的影像检查方面应用较少。

PET-CT检查在临床中应用较少，如下情况可考虑使用：(1)DTC病人术后随访中Tg>10 ng/ml，且131I诊断性全身显像阴性者查找转移灶；(2)MTC治疗前分期以及术后出现降钙素升高时查找转移灶；(3)ATC治疗前分期和术后随访；(4)DTC病人的131I治疗前评估(PET-CT代谢增高的病灶摄取碘能力差，131I治疗效果欠佳)[10]。

外科治疗走向规范化

一、外科术式的演变和统一

以往的甲状腺癌外科治疗术式多种多样，单就甲状腺癌原发灶的处理就有甲状腺次全切、全切、近全切、腺叶+峡部切除、单侧甲状腺切除术等多种术式。近年来国内外多个专业学会组织对甲状腺癌手术范围进行了规范化，对原发灶的切除范围国内外推荐基本相同，而对于淋巴结清扫范围，以中国为代表的亚洲地区和欧美地区存在一定差异。

首先要明确甲状腺癌外科治疗原则：DTC治疗以外科手术为主、术后内分泌抑制治疗、放射性核素治疗为辅，晚期需辅以靶向治疗等。 MTC治疗以外科手术为主，晚期需辅以放疗、靶向治疗。 ATC进展快，极少数病人有手术机会，放化疗可能有一定效果，但总体来说预后差。

DTC原发灶的处理推荐的手术方式只包括2种：甲状腺腺叶+峡部切除和全/近全甲状腺切除。术前需根据超声影像、穿刺病理及CT、MRI、PET-CT等检查进行评估，根据临床TNM分期、肿瘤死亡/复发危险度、术式的利弊和病人意愿，从而制定合理规范的个体化手术方案。局限于一侧腺叶内的单发DTC、对侧腺叶无结节、直径≤1 cm、无颈部淋巴结转移和远处转移、复发危险度低建议甲状腺腺叶+峡部切除术，此种术式更利于对侧喉返神经保护和甲状旁腺功能保护，可保留部分甲状腺功能对青少年病人意义重大。但此种术式残留部分甲状腺可能失去术后行131I治疗机会，不利于术后通过血清Tg和碘扫描监控病情。甲状腺全/近全甲状腺切除适应证：(1)肿瘤直径>4 cm；(2)双侧多灶癌；(3)高危病理亚型，如PTC的弥漫硬化型、高细胞型、柱状细胞型，甲状腺滤泡状癌的广泛浸润型，低分化型甲状腺癌；(4)伴颈部淋巴结转移或远处转移，术后需行131I治疗；(5)伴腺外侵犯(神经、气管及食管等)[10]。

中央区淋巴结行预防性清扫可降低局部复发率，减少再手术，术后Tg水平降低，便于长期随访，明确肿瘤是否有转移、淋巴结转移的数目和大小，便于术后准确TNM分期、复发危险分层、制定精准后续治疗方案。但持不同意见的人认为，目前缺乏大样本、前瞻性随机对照实验能证实预防性清扫可以改善病人远期生存，并且手术操作有增加手术并发症的风险[11]。2017年由中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会等多个专委会联合制订的《分化型甲状腺癌颈侧区淋巴结清扫专家共识(2017版)》对颈侧区淋巴结清扫指征及清扫范围进行了规范[12]。指南中建议对术前评估确诊或术中冰冻病理学检查证实有颈侧区淋巴结转移的病人行颈侧区淋巴结清扫，不主张行预防性颈侧区淋巴结清扫。对于清扫范围，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb区为规范的颈侧区淋巴结清扫范围，而对于术前评估转移淋巴结只局限于侧颈Ⅲ区或Ⅳ区而Ⅱ、Ⅴ区未见明确转移的病例，也可考虑行Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区淋巴结清扫，共识认为这是颈侧区淋巴结清扫可接受的最小范围[12]。

二、新技术开展应用使手术更加精准

对于甲状腺手术而言，神经损伤、甲状旁腺损伤和术后出血被列为3大手术并发症，避免上述并发生的发生极为重要。随着科学技术的进步，术中神经监测技术、纳米炭负显影技术等新技术的出现及应用，使得甲状腺手术更加精准安全。

1.术中神经监测技术提高手术安全性：甲状腺手术喉返神经损伤的发生概率为0.3%～15.4%[10]。随着神经功能保护意识的加强，越来越多的医生开始强调术中对喉返神经及喉上神经的解剖和分离。2008年以神经电生理为基础原理的术中神经功能监测(IONM)技术第一次引入中国[13]。术中神经监测技术可快速准确的定位神经走行，评估神经功能，大大降低了神经损伤概率，如有神经损伤还可定位损伤的节段，特别是在二次手术、巨大甲状腺手术等疑难甲状腺手术中其作用更不能小觑。中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会联合多个专委会分别于2013年和2017年制订《甲状腺及甲状旁腺手术中神经电生理监测临床指南(中国版)》和《甲状腺及甲状旁腺术中喉上神经外支保护与监测专家共识(2017版)》[14-15]，使术中神经监测技术的应用走向规范化。

2.纳米炭负显影和示踪技术精确保护甲状旁腺实现淋巴结清扫彻底性：甲状旁腺功能保护得到越来越多的关注，术后长期大剂量补钙、手脚麻木甚至抽搐等可严重影响病人的生活质量。甲状腺外科手术中甲状旁腺损伤主要原因包括误切、挫伤和旁腺血供障碍，纳米碳示踪剂负显影保护技术的出现大大降低了术后低钙的发生率。此外还可作为甲状腺癌前哨淋巴结示踪剂，提高了淋巴结的切除率和检出率。在二次手术中，对于有甲状腺残留的病人，可将纳米炭注射于残留甲状腺内，利于甲状旁腺辨认和保护，而对于无甲状腺残留、此前经过规范中央区淋巴结清扫后的中央区淋巴结复发的病人，可术前用纳米碳在超声引导下对淋巴结进行定位，以减少术中旁腺损伤以及术后旁腺功能低下的发生。中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会联合多个专委会分别于2015年和2018年制订《甲状腺手术中甲状旁腺保护专家共识》和《甲状腺围手术期甲状旁腺功能保护指南(2018版)》以指导临床实践[16-17]，对于进一步规范地开展术中甲状旁腺的寻找和保护，降低术后低钙发生有重大指导意义。

3.能量器械的应用提高了手术效率：外科手术设备和器械的发展使甲状腺手术由“冷兵器时代”迈入“高效能量平台时代”，电刀、双极高频电刀、超声刀、LigaSureTM血管闭合系统的出现，使得手术得安全性大大提高，相比传统的止血结扎，大大缩短了手术时间，止血更加精准彻底，减少了失血量，术中及术后出血更加少见[18]。双极电凝镊工作原理是高频电流通过两镊尖间的组织脱水凝固从而达到止血的目的，其优点是镊间放电热传递范围小，组织损伤小，在处理甲状腺背侧近喉返神经及甲状旁腺处血管有一定优势，是精细化微解剖的理想工具，利于神经及旁腺功能保护。超声刀止血效果好，术野清晰，术后引流少，较传统结扎法手术时长大大缩短。LigaSureTM血管闭合系统是一种强化的双极电凝系统，可凝闭7 mm以下血管，凝闭迅速、焦痂少，且侧向热传递距离为1～2 mm，利于神经功能保护。中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会联合多个专委会于2017制订《甲状腺外科能量器械应用专家共识(2017版)》[19]，规范了能量器械在甲状腺手术中的应用，合理选择，规范应用，使甲状腺手术更安全高效。

4.腔镜及机器人甲状腺手术满足了病人美容需求：腔镜及机器人甲状腺手术也被称为甲状腺肿瘤整形美容术。与开放甲状腺手术相比，腔镜及机器人甲状腺手术美容效果好，切口隐蔽，颈部无瘢痕。但建腔时分离面较大，故所谓"微创手术"更准确的说是“美容手术”。手术入路包括胸乳入路、腋下入路和经口入路等。腔镜手术有一定的优势，腔镜的放大作用可使术野更加清晰，对神经及甲状旁腺的辨识及显露优势明显，同时术中联合IONM技术和纳米炭甲状旁腺负显影技术，有效降低神经及旁腺损伤率。腔镜甲状腺手术是一种安全、有效的手术方式，但有一定局限性：(1)能量器械不规范运用可造成神经热损伤及旁腺损伤；(2)术中腺体、血管出血会影响手术视野及操作中转开放手术；(3)行淋巴结清扫时Ⅰ区、ⅡB区、Ⅴ区、Ⅶ区或胸锁关节及锁骨水平以下淋巴结不易清扫。腔镜甲状腺手术目前在我国已得到普及，但切勿盲目扩大适应证，应合理选择，规范应用，严格遵循治病第一、功能保护第二、美容第三的原则。机器人甲状腺手术克服了腔镜手术视野及操作限制，达芬奇手术系统可提供三维影像，术野放大10～15倍，术中更易辨识神经、血管和甲状旁腺；机械臂提供的7个自由度的操作。机器人甲状腺手术的安全性和可行性已得到广泛的认可。中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会联合多个专委会制订《经胸前入路腔镜甲状腺手术专家共识(2017版)》、《经口腔前庭入路腔镜甲状腺手术专家共识(2018版)》、《机器人手术系统辅助甲状腺和甲状旁腺手术专家共识》[20-22]，内容涵盖腔镜、机器人甲状腺手术的适应证及禁忌证、术前评估、麻醉、操作步骤等，对腔镜及机器人甲状腺手术在我国的良性发展与普及具有指导性意义。

三、术后规范化管理助力疗效的提高

甲状腺癌中约90%以上是DTC，DTC是相对惰性病程的恶性肿瘤，经规范化治疗后总体预后较好，因此DTC 病人规范化随访和监控尤为重要，早期发现问题早期处理。甲状腺癌术后随访内容主要包括：(1)甲状腺功能的测定，以促甲状腺激素抑制治疗为方法。TSH抑制水平与DTC的复发、转移和癌症相关死亡的密切相关。DTC术后随访方案制定应根据肿瘤复发危险度分层和TSH 抑制治疗的不良反应风险分层制定个体化治疗目标。(2)Tg测定。Tg是甲状腺全切的病人能灵敏预测肿瘤残留或复发的重要手段，包括TSH抑制状态下的基础Tg测定和TSH刺激后(TSH>30 mU/L)的Tg测定。Tg生物半衰期、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)水平、TSH水平等会影响血清Tg测定结果，故随访时要结合TGAb、超声等，从而综合检测指标行临床检查、治疗以及随访观察。(3)颈部超声检查。是甲状腺术后复查首选的影像学检查，也是对原发灶位置复发以及转移性淋巴结检测最敏感的影像学检查。超声科医生需要对术后瘢痕、创伤性神经瘤、反应性淋巴结增生结节病等许多良性疾病予以鉴别诊断。若发现可疑结节，需在超声下仔细探查可疑结节的各类情况，必要时行超声引导下穿刺活检明确性质。(4)全身碘扫描。全身碘扫描是术后随访的重要工具之一，大多远处转移灶通过此检查发现。全身碘扫描对于颈部转移淋巴结定位有一定意义。全身碘显像可反映病人对碘是否敏感，病变是否摄碘，并且术后碘治疗后的全身碘扫描是对病情进行再分期和确定后续治疗适应证的基础，制定个体化治疗方案[23]。规范化长期随访可动态观察病情进展，严密监控病情，早期发现复发及转移及时调整治疗方案，对提高预后意义重大。

展望

过去四十年里甲状腺癌诊治发生了极大的变化，精准的术前诊断，全面的病情评估，规范化个体化的手术治疗，精准化功能保护，规范化随访，旨在进一步提高病人生存和生活质量。随着大数据和机器学习技术的发展，人工智能辅助影像学诊断技术开辟了新的篇章。通过人工智能技术，整合病人检查资料，并进行数据分析，从而得出初步诊断意见，以指导、协助临床诊疗工作。研发构建与网络化运用甲状腺癌的临床决策支持系统，简化病人体检、分诊、决策、术后复查等流程，减轻临床工作负担，来提高临床专病工作质量，电子化记录病人就诊复查过程，形成甲状腺癌大数据网络，循证医学指导病人决策，并由此促成我国本领域的学科快速发展和综合实力全面提升。微创手术和机器人手术技术的应用将不断降低手术创伤，提高手术效果，在达到治疗目的的同时满足越来越多病人的美容要求。外科手术导航技术在甲状腺外科治疗中有很大发展前景，应用增强现实和混合现实技术，帮助外科医生进行术前计划，使手术创伤更小、手术操作更加精细、很大程度上提高手术安全性和手术质量。此外，外科、超声诊断科、核医学科、内分泌科等多学科联合协作配合，共同制定个体化治疗方案，建立健全长期动态随访体系。基于表观遗传学的甲状腺癌基础研究也在日益蓬勃发展，也为精准化的不良结局预测，靶向治疗和预防指明了方向。总之，在国内外学者共同努力下，在专业学术团体的引导下，规范诊治，广泛普及，走中国特色的甲状腺癌诊疗之路，最终提高我国甲状腺癌整体诊疗水平，提高治愈率、改善生存预后。