炎症性肠病合并肝胆胰疾病的流行病学特征

李 静，王玉芳

华西临床医学院，四川大学华西医院，成都 610041

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种慢性特发性肠道炎症性疾病，包括克罗恩病(Crohn’s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)。近年来，随着生活方式和饮食结构的改变，IBD在我国的发病率和患病率逐年增加，已经成为我国的一种常见病和慢性病[1-2]。尽管我国对IBD的研究程度不断加深，IBD病因和发病机制仍不明确，为疾病的诊断和治疗带来困难。对IBD流行病学的不断深入研究，加深对IBD发病率、患病率的理解，对于制订良好的预防策略和治疗方案具有重要意义。

IBD常合并某些肝胆胰疾病，影响患者的生存质量，带来严重的医疗和经济负担。IBD合并肝胆胰疾病可能存在以下几种情况：(1)某些肝胆胰疾病可能与IBD具有相同的致病机制，如原发性硬化性胆管炎(PSC)、自身免疫性肝炎(AIH)、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)等；(2)某些肝胆胰疾病可能与IBD具有相同的生理学变化，如胆石症，门静脉血栓形成和肝脓肿等；(3)某些肝胆胰疾病可能与 IBD的管理和治疗不良反应相关，如药物性肝损伤、药物性胰腺炎以及经内镜逆行胰胆管造影或肠镜检查后胰腺炎等。对IBD合并肝胆胰疾病的流行病学研究，有助于寻找肝胆胰疾病与IBD之间的关联，为IBD的发病机制研究提供新的方向，同时有助于制订合理的IBD共患肝胆胰疾病治疗方案。

1 IBD合并肝脏疾病的流行病学

1.1 IBD合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD是IBD最常合并的疾病，由于检测技术及定义不同，IBD合并NAFLD患病率差别较大，范围在6.2%～40%，合并肝纤维化患病率可达6.4%～10%[3-4]。近期加拿大一项利用瞬态弹性成像和相关的受控衰减参数技术筛查380例IBD患者的队列研究[5]中，IBD合并NAFLD的患病率为32.8%，高于全国总人口20%～25%的NAFLD患病率。此外，IBD合并显著肝纤维化患病率为12.2%。意大利一项利用腹部超声技术的队列研究[6]表明，IBD合并NAFLD的患病率为28%，发病年龄较早，平均49.9岁。然而，另一项研究[7]发现，IBD合并NAFLD的总体患病率为13.3%，与没有IBD的美国人群中NAFLD患病率相似。高龄、具有代谢综合征以及疾病持续时间较长的IBD患者更有可能合并NAFLD。一项荟萃分析[8]表明，IBD合并NAFLD的总患病率为27.5%，与普通人群无明显差异。

1.2 IBD合并药物性肝损伤 IBD治疗相关的多种药物，如柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、糖皮质激素、硫代嘌呤(硫唑嘌呤及其主要活性产物6-巯基嘌呤)、甲氨蝶呤、抗肿瘤坏死因子药物及α-4整联蛋白抑制剂均可能引起药物性肝损伤[9-10]。一项包含306例IBD相关肝胆疾病患者的研究[11]显示，约2%的患者出现药物性肝损伤，其中1例由甲氨蝶呤引起。根据药物肝毒性不同，氨基转移酶可升高19%～30%[9]。

柳氮磺吡啶及5-氨基水杨酸类制剂主要用于治疗轻至中度的IBD。据报道，柳氮磺吡啶可能发生引起肝细胞损伤的超敏反应，发病率约为0.4%，部分患者也可发生肉芽肿性肝炎。而美沙拉嗪很少引起药物性肝损伤，每百万张处方中仅有3.2例发生药物性肝损伤。尽管70%～90%对柳氮磺吡啶过敏的患者可能对美沙拉嗪或奥沙拉嗪耐受，但对于柳氮磺吡啶过敏患者，仍需慎重选择5-氨基水杨酸类制剂[10]。

硫唑嘌呤及6-巯基嘌呤是最常见的引起药物性肝损伤原因之一，占药物性肝损伤的1%～2%。6-巯基嘌呤引起的肝损伤通常发生在开始治疗或增加剂量的3个月内，常常呈药物依赖性，女性多见，5%～15%患者首先出现无症状的ALT和AST短暂性升高，随后出现胆汁淤积性肝炎[12]。

甲氨蝶呤也会增加肝损伤的风险，约7.9%表现为肝酶轻度升高，3.3%引起肝酶明显升高[转氨酶>3倍正常值上限(ULN)]，但并未提升发生肝纤维化、肝硬化、肝衰竭等严重肝损伤的风险[13]。使用抗肿瘤坏死因子药物如英夫利昔单抗、阿达木单抗及西妥珠单抗治疗IBD时，约6%患者可发现ALT升高(≥2×ULN)，其中2.7%可能完全与药物相关。ALT升高通常发生在开始使用药物5个月内，多表现为轻度升高，82%患者可逐渐恢复正常。然而，仍有部分患者可能患有严重的自身免疫性肝炎，需停药。研究[14]还发现ALT升高患者三分之二为CD，94%患者使用英夫利昔单抗，表明使用英夫利昔单抗更容易发生肝酶异常。

那他珠单抗是第1个FDA批准上市的α-4整联蛋白抑制剂，在上市后FDA不良反应报告系统中发现，2009年-2014年共报告了628例与那他珠单抗相关的药物性肝损伤，多数病例表现为ALT升高(>5×ULN)，停药后可恢复正常，但也有22例肝衰竭和12例自身免疫性肝炎的报道[15]。维多珠单抗是α4β7整联蛋白抑制剂，<2%患者可出现转氨酶升高(>3×ULN)，个别患者可发生急性药物性肝损伤，停药和皮质类固醇激素治疗后可缓解药物性肝损伤[10]。

1.3 IBD合并AIH AIH是一种免疫介导的慢性疾病，其特征是持续的肝细胞炎症和坏死。关于IBD及AIH相关性研究的大多数数据均来自针对PSC的研究中AIH/PSC重叠综合征的病例。只有少数研究仅针对IBD合并AIH，IBD中AIH患病率为0.6%～1.6%[16]，有16%的AIH与UC相关[9]。在IBD合并AIH的人群中，重叠综合征(如AIH/PBC或AIH/PSC)可能比IBD单纯合并AIH更常见，有41%的成人AIH合并UC患者也具有PSC的胆管造影特征[17]。

1.4 IBD合并病毒性肝炎 我国是病毒性肝炎高发地区，由于IBD是一种自身免疫性疾病，需特别注意IBD与病毒性肝炎之间的联系。较早的流行病学研究[9]表明，IBD合并乙型肝炎及丙型肝炎的患病率较普通人群更高，可能与IBD行多次手术及输注血液未进行病毒筛查有关。然而，近期研究[16]表明，与普通人群相比，IBD患者的HBV及HCV感染率没有统计学差异。目前中国IBD的HBV感染率为7.95%，与普通人群相似[18]。HCV感染率为0.42%，而非IBD患者为0.36%，两者无统计学差异[19]。

此外，IBD某些治疗用药可引起HBV重新激活，并导致严重的急性病毒性肝炎、肝衰竭甚至死亡，需引起重视。乙型肝炎表面抗原阳性IBD的HBV激活率是16%～36%[19]。乙型肝炎表面抗原阳性IBD发生HBV重新激活的风险是乙型肝炎核心抗体阳性而乙型肝炎表面抗原阴性IBD的5～8倍，且与使用的免疫抑制剂类型有关[20]。西班牙一项多中心回顾性研究[21]显示，乙型肝炎表面抗原阳性且进展为急性肝衰竭风险较高的患者中有36%发生了HBV再激活，使用2种或多种免疫抑制及治疗是HBV激活的独立预测因子。因此，IBD治疗前，均应筛查乙型肝炎血清标志物，预防HBV重新激活的发生。

1.5 IBD合并门静脉血栓形成 尽管在没有慢性肝病的情况下，门静脉血栓形成在IBD患者中并不常见，但其发生率仍高于普通人群[16]。门静脉血栓形成是IBD的严重并发症，多见于术后患者[22]。一项回顾性研究[23]显示，1094例门静脉血栓形成患者中，有63例合并IBD，多见于UC。

1.6 IBD合并肝淀粉样变性 继发性肝淀粉样变性是一种罕见的IBD并发症，可以在多达1%的IBD患者中发现继发性淀粉样变性，多见于男性[16]。据报道[22]CD合并肝淀粉样变性的患病率为0.9%，而UC合并肝淀粉样变性的患病率为0.07%。

1.7 IBD合并肉芽肿性肝炎 肉芽肿性肝炎以肝活检发现肉芽肿为特征，是IBD的另一种罕见并发症，患病率不到1%，主要与CD相关。肉芽肿性肝炎也可见于使用美沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶治疗IBD患者[9]。

1.8 IBD合并肝脓肿 肝脓肿在IBD中并不常见，可能与IBD，尤其是UC相关[9,22,24]。然而，肝脓肿也可能是CD的早期表现，有瘘管或狭窄CD更易发生肝脓肿[16]。IBD合并肝脓肿发病率约为7/10 000人，每年需要住院2次或多次行剖腹手术的IBD患者会增加发生肝脓肿的风险[24]。一项包含602例IBD的回顾性研究[25]发现，602例IBD仅发现1例多发性肝脓肿。与普通人群相比，IBD发生肝脓肿的发病年龄更早，且常为多发性肝脓肿，多见于肝右叶[9,16]。

2 IBD合并胆系疾病的流行病学

2.1 IBD合并胆石症 IBD可能增加胆石症的发病率，主要与CD相关[26]。台湾一项平均随访7.15年的队列研究[27]发现，IBD组每年胆石症的发病率约5.21/1000人，非IBD组每年胆石症的发病率约3.49/1000人，IBD组中胆石症的累积发病率较非IBD组高2.07%，随着随访时间的延长，IBD组发生胆石症的风险可较非IBD组增加1.5倍。此外，该研究显示，CD和UC均可增加胆石症的患病风险，分别为1.87和1.47倍。IBD也可增加胆石症的患病风险。CD发生胆石症的患病率可达11%～34%，远高于普通人群的5.5%～15%，而关于UC与胆石症之间的关系仍存在争议[9,25]。一项荟萃分析[28]显示，IBD中胆石症的患病率约为12.4%，而普通人群胆石症患病率仅为9.6%，主要是CD的胆石症患病率明显升高，约为14.9%，较普通人群胆石症患病风险增加约一倍，而UC中胆石症的患病率并未增加。一项三级转诊中心研究[25]同样表明，220例IBD患者中，32例患有胆石症，胆石症在IBD的患病率约为14.5%，在CD中的患病率约为18%，在UC中的患病率约为11%。

2.2 IBD合并PSC PSC发病率和患病率具有地区差异性，多见于北美及北欧国家，发病率为0.5～1.3/10万人年，患病率为3.85～16.2/10万人年，而在东南亚及南欧国家较为罕见[29-31]。PSC是IBD最常见的特异性肝胆表现，多见于中青年男性，中位诊断年龄30～40岁，75%～80%PSC合并UC[29,31-33]。70%～80%PSC合并IBD[33-34]，而亚洲和南欧PSC仅有30%～50%合并IBD[29]。近期澳大利亚首例随访8年的PSC队列研究[32]表明，澳大利亚PSC中IBD的患病率约为77%，其中55%合并UC，19%合并CD，且好发于中年男性，IBD诊断中位年龄为41岁，这与北美的研究结果极为相似。然而，IBD中仅有1.4%～8.1%患有PSC[30,34-35]，约5%UC合并PSC。此外，IBD中PSC的检出率差异明显，可能是由于PSC早期常常无明显症状，容易漏诊[35]。

2.3 IBD合并胆管癌 PSC是胆管癌的主要危险因素，研究[16]表明约有三分之一的胆管癌患者在诊断PSC的第1年内即可确诊胆管癌[33]，胆管癌的10年累积发病率可达到9%。胆管癌好发于男性，年龄越大，胆管癌发病率越高，UC较CD更容易发生胆管癌[33]。据报道[34]，IBD中胆管癌的平均发病年龄约为56岁，明显低于普通人群发病年龄，发生在40岁以下的胆管癌几乎均与IBD相关。

2.4 IBD合并其他胆系疾病 某些胆系疾病如小胆管性PSC、IgG4相关性硬化性胆管炎等与IBD的相关性研究很少。小胆管性PSC可能是PSC的一种特殊类型，与CD的关联更为密切[9]。尽管某些病例报告[16]描述了IgG4相关性硬化性胆管炎合并IBD的病例，但尚无明确的关联。

3 IBD合并胰腺疾病的流行病学

3.1 IBD合并急性胰腺炎 急性胰腺炎发病率为13～45/10万人年，是最常见的IBD相关胰腺疾病[25,38]，IBD中急性胰腺炎的发病率可能有所增加，为1.2%～3.1%[25,36-39]。急性胰腺炎的标准发病率在CD中约为4%，在UC中为1.5%～2%，CD中急性胰腺炎的发病率明显高于UC[22]。西班牙一项回顾性队列研究[40]分析了10年间确诊的12 171例IBD，急性胰腺炎的发病率约为1.5%，其中68.7%合并CD，这与韩国的一项单中心研究[41]结果相似。一项荟萃分析[42]表明，IBD发生急性胰腺炎的风险较普通人群增加2.78倍。其中，CD发生急性胰腺炎的风险增加3.62倍，UC发生急性胰腺炎的风险增加2.24倍。台湾一项基于人群的大型队列研究[43]也表明，IBD中急性胰腺炎的发病率显著升高，是普通人群的3.56倍，UC和CD患者急性胰腺炎的风险分别增加了2.49倍和3.4倍。此外，随着IBD患者住院次数的增加，急性胰腺炎的发病率也显著增加。然而，意大利一项研究[38]共纳入5242例IBD，发现IBD中急性胰腺炎累积发病率仅为0.2%，UC及CD中急性胰腺炎的累积发病率无明显差异，这可能与选择人群与随访时间不同相关。

3.2 IBD合并慢性胰腺炎 慢性胰腺炎是一种慢性炎症纤维化疾病，可发生主导管阻塞、严重的导管不规则扩张或导管充盈缺损等胰管异常，以及胰腺实质组织纤维化及钙化等不可逆改变，从而导致胰腺内外分泌功能不全。一项欧洲共识指南[22]指出，合并IBD的慢性胰腺炎主要表现为胰管异常，多数情况下没有实质性钙化。使用经内镜逆行胰胆管造影和磁共振胰胆管造影发现CD和UC胰腺导管改变的发生率为8%和16%。此外，PSC中有7%～77%的患者胰管发生改变。

慢性胰腺炎发病率为5～12/10万人年，患病率约为50/10万人[39]，而成人IBD中慢性胰腺炎发病率为1.2%～1.5%[37，44]，这表明IBD可能增加慢性胰腺炎的患病风险。最近台湾一项为期随访6年的队列研究[45]发现，慢性胰腺炎患者中IBD的累积发病率是普通人群的6.3倍。其中，慢性胰腺炎患者中CD的发病风险是普通人群的12.9倍，而UC的发病风险是普通人群的2.8倍，这表明慢性胰腺炎患者发生CD和UC的风险显著更高，尤其是CD的发病风险显著升高。然而，意大利一项纳入5242例IBD的研究[38]表明，IBD中慢性胰腺炎的发病率仅为0.1%，这可能与诊断标准不同相关。

据报道[37，44]，IBD合并慢性胰腺炎好发于女性，UC中男女比例为3/10，CD中为6/10。也有文章[36]报道，IBD中约65%的慢性胰腺炎发生于男性，发病中位年龄36岁，更多见于UC(76%)。约24%的患者慢性胰腺炎先于IBD诊断，12%的患者同时诊断IBD及慢性胰腺炎，64%的患者IBD先于慢性胰腺炎诊断[36]。有56%的患者在诊断CD后发生慢性胰腺炎，而在UC患者中，慢性胰腺炎常先于UC发生[46]。

3.3 IBD合并AIP AIP是一种罕见疾病，主要分为两种类型：(1)1型AIP或淋巴浆细胞性硬化性胰腺炎是最常见的形式，与IgG4相关，可伴有其他系统表现，如硬化性胆管炎，硬化性脊柱腺炎和腹膜后纤维化等，而合并IBD较少见，发病率仅有1%[47]；(2)2型AIP或特发性以导管为中心的胰腺炎，不伴有IgG4水平升高，好发于40～50岁，多与IBD相关[36-37,48]。AIP中IBD的患病率高于一般人群，为2%～44%，多合并UC，以2型AIP合并IBD为主，1型AIP合并IBD较少见[36,49-50]。一项欧洲多中心回顾性研究[51]发现，91例IBD合并AIP的患者中，约97.8%合并2型AIP患者，其中三分之二的2型AIP合并UC，仅有三分之一2型AIP合并CD。近期梅奥诊所一项研究[52]表明，43例2型AIP中，有19例同时合并IBD，2型AIP中IBD的患病率为44.2%，远远高于普通人群中IBD的患病率，其中，14例合并UC，3例合并CD，2例未确定IBD分型。此外，另一项韩国研究[53]发现，AIP中UC患病率仅为5.8%，西方国家AIP合并IBD的患病率远远高于亚洲国家。然而，关于IBD中AIP的发病率和患病率研究很少。仅日本近期的一项研究[47]表明，1741例IBD中仅有7例AIP，且均为2型AIP，IBD中AIP的患病率仅为0.4%，UC合并AIP的患病率为0.5%，CD合并AIP的患病率为0.3%。

3.4 IBD合并胰腺外分泌功能不全 目前，已有相关文献[46]报道IBD患者比普通人群具有更高的胰腺外分泌功能不全患病风险，大约有14%的CD和22%的UC可能合并胰腺外分泌功能不全，这表明UC患胰腺外分泌功能不全的风险更高。然而，也有大约三分之一的CD患者和2%～9%的UC患者中发现针对外分泌胰腺的自身抗体，这些自身抗体与胰腺外分泌功能不全相关[22，45]。此外，4%～18%的IBD表现为无症状的外分泌性胰腺功能不全，不伴有血清胰腺酶升高及影像学异常。约三分之二患者在4～6个月后粪便弹性蛋白酶即恢复正常水平，这表明，对某些患者来说胰腺外分泌功能不全是可逆的[36]。

3.5 IBD合并胰腺癌 IBD合并胰腺癌的报道很少。国内一项包含592例IBD的单中心研究[54]显示，UC中胰腺癌的发病率约为1.4%，而在310例CD中仅发现胰腺囊性病变2例，UC合并胰腺癌的发生率显著高于CD。近期美国关于老年IBD罹患肿瘤风险的研究[55]同样发现，IBD中胰腺癌的发病率约为1.8%，显著高于普通人群的发病率。然而，由于种族、年龄等存在差异，关于欧洲的一项荟萃分析[56]并未发现IBD患者的胰腺癌发病率与普通人群无明显差别。此外，最近韩国一项基于全国人群的IBD癌症风险研究[57]发现，性别也可能与CD患者发生胰腺癌相关，与普通人群相比，患有CD的女性患者发生胰腺癌的风险明显升高，而男性CD并未增加胰腺癌的发生风险。

4 存在问题与展望

我国是人口大国，近年来IBD的发病率和患病率逐渐增加。肝胆胰疾病是IBD常见的合并症，种类繁多，范围广泛，某些疾病可能对IBD的预后具有重大影响。由于IBD发病具有隐匿性和非特异性，各地医疗水平存在明显差距，因此容易导致IBD误诊和漏诊，对流行病学的研究造成极大的挑战。我国对IBD合并肝胆胰疾病的流行病学研究尚处于初步阶段，需进一步完善IBD合并肝胆胰疾病的流行病学数据，有利于了解我国IBD合并肝胆胰疾病的特点，制订合理化的诊疗规范及预防策略，改善预后。此外，目前对于某些肝胆胰疾病与IBD的关系，仅有少数报道，尚不明确，需要进一步调查。