非酒精性脂肪性肝病合并代谢并发症患者规范治疗与管理*

叶俊钊，钟碧慧

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)，现有更名为代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)[1]，是我国乃至世界最主要的慢性肝脏疾病，累及超过全球26%以上的总人口[2,3]。大数据显示MAFLD患病率仍处于持续上升阶段，并且年轻化、大众化趋势日益显著[3]。MAFLD不仅导致肝脏炎症、肝硬化和肝癌[2]，还与糖脂代谢紊乱互为因果，引发一系列代谢合并症，包括高血糖、高尿酸、高血压和高血脂等[4]，而这些合并症是驱动2型糖尿病、痛风和动脉粥样硬化性心脑血管疾病发生的高危因素，为患者和社会带来了巨大的负担[2]。纠正MAFLD合并的代谢异常对于疾病控制和降低远期严重并发症极其关键，但由于其涉及的代谢合并症多且往往相互重叠，如何针对性选用兼顾不同合并症情况下的最佳治疗，往往需要临床医师综合参照多个专科指南才能应对和实施管理。近年，各个专科均有大量新研究进展和新药成果的发表，针对代谢异常的治疗理念和临床指南不断被革新，如何运用最新的研究成果系统而规范地纠正代谢紊乱，是临床管理MAFLD实践的重点和难点。本文就MAFLD常见的代谢合并症规范治疗和管理方案进行了梳理和介绍。

1 MAFLD合并高血脂的处理

血脂异常是MAFLD患者的常见合并症，也是导致MAFLD最主要死亡原因冠状动脉粥样硬化性心脏病和脑血管意外的重要致病因素[2]。MAFLD患者高脂血症表现为总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein chesterol，LDL-C)升高和高密度脂蛋白胆固醇下降[3,4]。对于高胆固醇血症的处理思路在于进行心血管风险分层、明确降脂目标值和确定调脂治疗方案三个步骤依次进行[5-7]。首先，通过心血管风险分层区分出极高危和高危人群[5,7]。极高危人群的定义为本身罹患动脉硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)患者。我们将高危人群简单地概括为：年龄(男性≥ 45岁或女性≥ 55岁)、有早发心脑血管疾病家族史、吸烟、肥胖、高血压、高胆固醇血症(LDL-C或者总胆固醇升高或者高密度脂蛋白下降)、糖尿病因素超过3项者；第二步，明确降脂目标值要根据极高危、高危、中低危依次设定LDL-C<1.8 mmol/L、2.6 mol/L和3.4 mmol/L。对于LDL-C较高，难以达到上述目标，则要求其降低50%以上。在极高危患者，LDL-C即使达到上述目标，仍要求其降低30%左右。调脂治疗方案[5-7]的制定也是根据不同的风险采取以下措施分层干预，其中低危：生活方式治疗，中危：最大程度的生活方式治疗。当改变生活方式3～6个月以上， LDL-C仍>4.14 mmol/L时，首选他汀类药物治疗。对于中高危：最大程度的生活方式干预治疗，同时使用他汀类药物。对于极高危的患者，建议转诊至心内科，并进行脂肪肝相关检查。生活方式干预包括饮食调整和行为干预，其中膳食中总脂肪摄入降至总热量摄入的20%～25%，饱和脂肪酸摄入减少至总摄入能量的7%～10%以下，反式脂肪酸摄入量应降至1%以下，胆固醇摄入应低于200 mg.d-1。对于高于饱和脂肪酸和反式脂肪酸推荐量的部分，应以富含ω-3不饱和脂肪酸的形式摄入，同时保持较高的水果、蔬菜、纤维素的摄入量。行为干预包括戒烟。每周进行5～7天，每天30～60分钟中等强度体力活动。药物方案推荐起始应用中等强度的他汀类，如阿托伐他汀10～20 mg和瑞舒伐他汀5～10 mg。对于中等强度的他汀治疗者，胆固醇水平不达标或不耐受者，可考虑与依折麦布联合治疗或他汀类联合PCSK9抑制剂治疗。当疗效仍不佳时，可以三者联合，而并不建议提高他汀的剂量。总体上，他汀在NAFLD患者的应用十分安全，没有证据显示MAFLD患者使用后易发生严重的药物性肝损伤，即使MAFLD合并轻度的血清转氨酶升高但小于3倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)也并非他汀治疗的禁忌证，除非合并肝功能不全或失代偿期肝硬化。此外，他汀类药物在治疗过程中ALT≥3 ULN或出现胆红素升高或凝血酶原时间延长时，应及时停药，改用其他类型的降脂药物，如依折麦布等，密切观察并给予护肝药物治疗。在治疗期间，出现肌肉不适或无力或排褐色尿时，应及时检测肌酸激酶。血清肌酸激酶≥5 ULN或疑似横纹肌溶解症时，应立即停止他汀类药物治疗。对于甘油三酯(triglyceride，TG)轻度升高的患者，首选生活方式干预，具体方案同高胆固醇血症[5-7]。若生活方式干预后，TG仍>2.3 mol/L，需使用药物治疗，降脂目标为TG<1.5 mmol/L。对于中重度TG血症或以TG升高为主的混合型高脂血症患者，或血清TG>5.6 mmol/L时，推荐用贝特类药物降脂治疗，以降低急性胰腺炎发生的风险。对于TG和总胆固醇均升高的患者，当血脂接近正常水平后，仍需用他汀类和贝特类两种药维持治疗，可早晚分开服用，但需尽量不要再应用第三类药物，如抗真菌药等。生活方式改变和调脂药物治疗必须长期坚持，在调脂治疗开始后，对于首次服用调脂药物者，应在用药 6 周内复查血脂、转氨酶和肌酸激酶，以后每 3～6 个月继续复查。若血脂仍未达标，则调整用药，并在每次调药后 6 周内复查血脂、转氨酶和肌酸激酶。检测频率改为每 3 个月一次。若血脂长期达标者，临床医师在充分评估患者对高血压、高血糖、高尿酸、吸烟、肥胖等危险因素的控制情况下可考虑停药，但是依然需要维持生活方式干预和每 6～12个月复查[7]。

2 MAFLD合并高血压的处理

对于合并高血压病的患者，应采取生活干预和药物治疗并重的策略[8-10]。对于收缩压在140～159 mmHg和(或)舒张压在90～99 mmHg的1级高血压，开始生活干预。若3个月后血压不能达标，即在生活干预基础上开始药物治疗。对于2级以上高血压[收缩压为160 mmHg和(或)舒张压为100 mmHg以上]，则应尽早使用降压药物治疗。一般高血压病患者，血压控制目标应在140/90 mmHg以下，而65岁及以上老年人的收缩压应控制在150 mmHg以下，但在伴有肾脏疾病、糖尿病、脑卒中后或病情稳定的冠心病和高血压患者，须将血压降至140/90 mmHg以下。生活方式干预包括健康教育、合理选用低钠高钾食物、规律运动、戒烟限盐、控制体质量、限制饮酒、心理平衡等。可选择的一线用药主要包括血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin receptor antagonist, ARB)、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂(calcium channel blocker, CCB)和噻嗪类利尿剂5类。具体降压药物可依患者的基础性疾病和靶器官损害状况，选择ACEI、ARB、钙离子拮抗剂或噻嗪类利尿剂。其中2级以上高血压、高于目标血压20/10 mmHg 的高危患者，或单药治疗未达标的高血压患者，推荐以ACEI或ARB为基础的降压药物，可以联合使用CCB、小剂量噻嗪类利尿剂(吲哒帕胺副反应更少)，不建议应用ACEI联合ARB，其中β受体阻滞剂可能有增加糖脂代谢紊乱的不良反应，需要根据临床具体情况权衡使用。对于合并脂肪性肝硬化的高血压病患者，则建议应用非选择性β受体阻滞剂兼顾降低动脉血压和门脉压力。在剂量选择上，一般采用常规剂量，老年人初始时通常从较小的有效治疗剂量逐渐增加至足剂量。药物剂型上推荐优先使用长效降压药物，以达到24 小时平稳控制血压，更有效预防靶器官损害。鉴于目前去肾神经术治疗难治性高血压的疗效和安全性方面的证据仍不充足，不适宜临床广泛使用。开始单药治疗1个月后，若血压仍未达标，可适当增加剂量或开始联用其他降压药，继续监测血压1个月。对还达不到目标血压者，建议转诊至心血管科继续治疗。高血压患者出现左室肥厚等靶器官损害、有发生ASCVD风险(左室肥厚、心肌梗塞、脑梗塞、动脉粥样斑块等)、严重的心律失常或心功能不全者，应转诊至心内科。

3 MAFLD合并高血糖的处理

胰岛素抵抗是MAFLD和2型糖尿病发生的共同病理生理学机制。因此，对于合并血糖升高的MAFLD患者，首先应该完善空腹血糖、空腹血胰岛素、糖化血红蛋白和稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model of insulin resistance, HOMA-IR)检测，后者= 空腹血糖× 空腹血胰岛素/22.5[4]。评价患者是否存在胰岛素抵抗。若发现空腹血糖≥5.6 mmol/L，或糖化血红蛋白≥6.5%的无糖尿病史者，应行口服75 g葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)。若达到糖尿病诊断标准，应转诊至内分泌科。血糖控制目标为空腹血糖应低于5.6mmol/L，餐后血糖应低于7.8 mmol/L，糖化血红蛋白应小于7%[11-13]。对于合并空腹血糖受损和(或)糖耐量异常或胰岛素抵抗指数大于3的脂肪性肝病患者，以生活方式干预为主，主要从控制饮食、运动和减轻体质量三个方面来减少发生糖尿病的风险。严格生活方式干预6个月无效后，建议使用降糖药物，首选二甲双胍防治糖尿病。在药物控制3个月后，血糖控制仍未达标者，建议内分泌科会诊或转诊。对于脂肪肝达到糖尿病诊断的患者[11-13]，降糖药首选促进外周组织增加葡萄糖利用的药物(二甲双胍等)、α-糖苷酶抑制剂(阿卡波糖等)、二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4, DPP-4)抑制剂任意一种单药起始治疗。若6个月单药控制血糖不达标，可联合使用几种药物，仍然疗效不佳者，可增加联合肾小管钠糖转运蛋白-2抑制剂(sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitor， SGLT-2I)、胰高糖素样肽-1受体(glucagon like peptide-1 receptor , GLP-1R)激动剂、促胰岛素分泌剂(磺脲类)或胰岛素增敏剂(吡格列酮等)中的一种以三联治疗，也可以在单药疗效不佳时直接采取短期胰岛素强化治疗，获得缓解再序贯生活方式干预。对于口服药物无效的患者，需要转诊至内分泌科进行长期胰岛素治疗。对于合并肥胖的患者，若要兼顾减重作用，二甲双胍平均剂量可调整至2000～2550 mg.d-1或阿卡波糖剂量选用300 mg.d-1，在充分考虑药效和经济条件的情况下，建议联合 GLP-1R或 SGLT-2I治疗。对于肾功能不全、肝功能不全、合并严重感染、需使用碘化造影剂和过量饮酒时，应谨慎使用或暂停二甲双胍治疗。有心力衰竭、血清丙氨酸氨基转移酶>2.5 ULN或出现黄疸，以及严重骨质疏松和骨折病史的患者，禁用匹格列酮。磺脲类用于心脏疾病患者易引起心律失常。对于合并心脏疾病的脂肪肝患者应避免使用。苯乙双胍易造成乳酸酸中毒，临床不宜作为首选。暂不推荐单用胰岛素增敏剂用于未出现血糖异常的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的肝损伤和肝纤维化的治疗。尽管有研究报道DPP-4抑制剂和SGLT-2I可能减轻MAFLD肝脏脂肪变和糖脂代谢异常，但是尚待国内大样本临床研究支持该药是否是MAFLD合并血糖异常的首选。值得注意的是，MAFLD合并血糖异常也常见于多囊卵巢综合征(PCOS)患者，血糖控制方案需要考虑这类患者未来的妊娠状况。此外,需注意降压药物对血糖控制的影响，例如大剂量长时间应用噻嗪类利尿药可能导致血糖升高，β-受体阻滞剂可以掩盖心率增快等低血糖反应。

4 MAFLD合并高尿酸的处理

对于MAFLD合并痛风和高尿酸血症(男性尿酸>420 μmol/L，女性>360 μmol/L)者，均需启动干预计划。血尿酸控制目标是<360 μmol/L，而对于痛风发作的患者，控制目标更为严格(应<300 μmol/L)[14]。生活方式干预应该贯穿整个疾病的管理过程，包括教育患者做到应以低嘌呤饮食为主，限制高果糖、玉米、糖浆摄入，戒烟限酒，每日饮水量能保证尿量在1500 ml/d以上，最好>2 000 ml/d。同时，提倡坚持运动(具体运动方案如前述)。药物干预的指征是血尿酸大于540 μmol/L或者大于480 μmol/L，且合并有痛风、尿酸性肾石症、肥胖和上述MAFLD代谢合并症。推荐的降尿酸药物，如增加尿酸排泄的药物苯溴马隆，在治疗期间需大量饮水以增加尿量(治疗初期饮水量不得少于1500～2000 ml)，需要注意该药禁止用于严重肾功能损害 (肾小球滤过率小于20 ml/min)、患有严重肾结石的患者、孕妇、有可能怀孕妇女和哺乳期妇女。抑制尿酸合成的药物别嘌呤醇有诱发剥脱性皮炎等超敏反应的风险，应该慎重选用。

对于合并其他代谢紊乱的高尿酸血症患者，还需要充分考虑不同药物间的相互作用。其中高血压患者的降压药物应首选氯沙坦和(或)钙通道阻滞剂，不推荐噻嗪类和袢利尿剂等排钾利尿剂单独用于降压治疗，因后者可能增加痛风发作。非诺贝特和阿托伐他汀钙具有一定的促进肾脏尿酸排泄效应，因此推荐合并高血脂时首选这两种药物。降尿酸药在尿酸达标后仍应持续使用，定期监测，直至改变不良生活方式和控制体质量取得明显效果时再考虑停药。

目前，在代谢异常合并症控制策略上已取得巨大进步，基于国内外最新指南结合MAFLD研究进展，改善生活方式和药物辅助控制危险因素是优化MAFLD管理的核心。要实现这一目标需要临床医师和患者提高对疾病危害性的认知，牢牢树立这些合并症的控制需长期乃至终生坚持的理念。同时，根据临床上的具体情况合理选择药物的种类和调整治疗方案，最终达到对MAFLD代谢合并症的规范化诊治。