非酒精性脂肪性肝病高危人群：监测与防治*

李俊缨，周 玲，陈金军

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为全球性最主要的肝病。儿童和成人可能有不同的发病机制，儿童更易受遗传和环境因素的影响。除基因外，高龄、男性或绝经期女性、2型糖尿病、肥胖、饮酒和肌肉衰减为成人罹患NAFLD及疾病进展的高危因素。本文尝试总结成人NAFLD发病的高危因素及相应的监测和干预措施。

1 主要高危因素

1.1 遗传易感性 多个层面的遗传异常影响单纯性非酒精性脂肪肝(NAFL)的罹患风险，以及疾病进展，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌，包括PNPLA3 I148M 突变增加NAFLD罹患及疾病进展(肝纤维化和肝细胞癌)的风险；TM6SF2 E167K突变则是NAFLD更易发生肝病事件而心脑血管事件减少的“分流信号”[1]。在大队列真实世界研究中发现，NAFLD并不增加急性心肌梗死或中风的发病率[2]。以遗传特征将NAFLD分层管理可能是将来个体化监测和干预NAFLD的方向。

1.2 老年与衰老 儿童和成人NAFLD的肝组织学特征和疾病早期表现不同，提示年龄的影响不仅是环境和遗传因素的积累，在发病机制上也不尽相同，需要更多的研究阐明。男性NAFLD的年龄分布呈U型，即50～60岁开始下降[3]。绝经前妇女则罹患NAFLD较少，绝经后增加明显；绝经期女性需要更多的关注。

1.3 肥胖 肥胖是重要的代谢异常组分，与罹患NAFLD密切相关。重复肝脏活检的队列研究证实，肥胖是NAFLD肝纤维化快速进展的危险因素[4]。超重，尤其是肥胖是NAFLD相关肝细胞癌发生的独立危险因素，男性肥胖患者患病风险更高。非肥胖者罹患NAFLD的高危因素包括中心性肥胖、胰岛素抵抗、体质量快速增加和遗传危险因素，例如PNPLA3多态性。关于肥胖NAFLD人群的研究较多，而非肥胖型NAFLD已经受到了重视[5]。肥胖，或者是内脏肥胖时的炎症细胞，尤其是巨噬细胞，在脂肪组织和肝组织中的功能表型转化、细胞迁移和信号传递可能在肥胖导致的NAFLD进展过程中起重要作用[6]。

1.4 2型糖尿病(T2DM) 我国T2DM的流行率持续升高，其合并的NAFLD问题日渐突出。T2DM也是NAFLD肝纤维化快速进展的独立危险因素[4]。以无创筛查手段发现T2DM患者中进展性肝纤维化比例>10%，50%左右NAFLD相关肝硬化患者合并2型糖尿病。胰岛素抵抗和高胰岛素血症是两者的共同疾病基础。部分治疗2型糖尿病的药物可缓解NAFLD相关的肝脏问题，包括肝脏脂肪变性、炎症，甚至肝纤维化[7]。有关处置糖尿病的专业群体，包括但不限于医疗、护理、诊断、康复等人员，应高度重视2型糖尿病的肝脏并发症，即NAFLD及其肝病疾病谱。

1.5 饮酒 虽然临床诊断的标准和流程会将酒精性肝病与NAFLD鉴别开，但两者常常同时存在，尤其是肥胖患者。饮酒是NAFLD进展为NASH的危险因素。空腹中等饮酒量也可使得肥胖相关肝脏脂肪变性进展为脂肪性肝炎。最近的前瞻性研究证实，NAFLD患者即便非过量饮酒也会导致NAFLD肝纤维化进展。在NAFLD患者中，没有安全的饮酒量[8]。酒精性肝病与NAFLD在细胞等多个层面上具有共同的发病机制，可能都有乙醇的作用，其差别在于乙醇的来源。阐明肠道微生态相关的内源性乙醇的产生机制有助于制定两种不同临床表型的肝脏疾病的监测和干预策略。

1.6 肌肉衰减 肌肉衰减与年龄、饮食、运动和遗传相关。一般是由于年龄增长和衰老所致，而在年轻人群中运动和饮食是肌肉衰减的主要影响因素。大规模的队列研究大部分来自韩国，其结果表明肌肉衰减与NAFLD发生率增高直接相关。肌肉衰减也是导致NAFLD患者肝内炎症、纤维化和长期病死率增高的风险因素[9，10]。

1.7 高危因素的相互作用 罹患NAFLD和疾病进展受遗传因素和环境因素的综合影响。具有多重高危因素的患者群体最需要关注。目前，多以遗传因素进行分组后进行互作分析。较新的研究数据提示，胰岛素抵抗或高胰岛素血症加重具有遗传易感性群体的肝脂肪变[11]，而年龄相关的肌肉衰减并不会恶化PNPLA3 I148M携带者肝脂肪变或肝纤维化的级别[12]。最新的尝试发现，可将NAFLD分为遗传型(genetic NAFLD)和代谢型(metabolic NAFLD)，更有助于理解常见高危因素与NAFLD的相互因果关系。

很多队列研究采用多因素综合分析法。在单纯肝脏脂肪变转变为NASH的高危因素上，短期内(6个月内)体质量增加超过5 kg，体质指数、胰岛素抵抗评分、血胆固醇、甘油三酯、瘦素水平升高的人群更容易使得NAFL进展为NASH[13]。队列研究证实，高龄、肥胖、T2DM、PNPLA3和 rs738409 SNP基因是NASH相关肝纤维化进展的独立危险因素[14]。重复肝脏活检的队列研究证实，T2DM和肥胖是NAFLD肝纤维化快速进展的独立危险因素，也有队列研究证实，2型糖尿病和肥胖是NASH相关HCC发病的危险因素[15]。

2 高危人群的筛查与诊断

结合部分高危因素，如肥胖人群和T2DM等重要高危因素的人口比例及部分发表数据，多国研究者利用数学模型推算，2016年我国大陆有2.43亿NAFLD人群，NAFLD相关肝硬化达110万，而2030年将分别达到3.14亿和230万[16]。针对NAFLD的相关医学筛查，定义高危人群并制定相关筛查和诊断策略，将最大程度地利用有限的医疗资源，发现和管理NAFLD，尤其是较易进展为脂肪性肝炎、进展性肝纤维化/肝硬化、肝细胞癌的人群，可以做到早发现、早干预，降低未来我国肝病负担，将是健康中国的重要部分。针对NAFLD人群的筛查，采用简便、易行、低价、敏感、无创方法和手段进行比较适宜。关于肝脏脂肪变性的筛查和诊断手段，常用腹部超声，已发表的大部分NAFLD流行率的横断面数据也是采用腹部超声检查。考虑到操作简便性和可靠性，未来将会普及使用肝脏瞬时弹性成像的脂肪衰减等技术。目前，已有不少类似设备上市，但各设备诊断界值各异，需要进一步确认。磁共振脂肪定量成像(MRI-PDFF)可用于NAFL和NASH的肝脏脂肪含量的定性和定量诊断[17]，但部分极高体质量者无法进行相关的检查和诊断。建议对超重或肥胖及T2DM患者进行常规筛查肝脏脂肪变性，尤其是绝经期妇女、老年且出现肌肉衰减者等亚群体。脂肪性肝炎的筛查主要依赖谷丙转氨酶的反复测量。目前，尚缺乏更佳的血清生物标记物准确筛查NASH，需要更多研究。建议针对肥胖或超重、T2DM等人群定期检测谷丙转氨酶(3～6个月)，尤其是体质量迅速增加 (5 kg/6个月)、饮酒、肌肉衰减等高危群体。肝脏纤维化程度是影响NAFLD发生临床显性肝病事件的最主要的决定因素，筛查NAFLD高危人群肝纤维化更重要。针对NASH肝纤维化相关生物标志物较多，包括透明质酸、IV型7S胶原、III前胶原肽和花紫藤凝集素阳性mac2结合蛋白(WFA-M2BP)。血小板计数是预测NAFLD患者晚期肝纤维化最简单的指标。欧洲多个相关协会的联合指导意见建议对合并肥胖或任何代谢综合征(MS)的患者应该接受超声和脂肪变性生物标记和血清肝酶水平检查，以鉴别诊断NAFL和NASH[18]。所有NAFLD患者均需进行肝脏纤维化程度的评估。

NASH相关肝硬化病例逐渐增多，但大部分肝病相关专业医疗人员仍然未对其给予足够的重视，尤其是在与隐源性肝硬化的鉴别诊断的情形下。NASH肝硬化的诊断主要元素包括：病史上有肝脏脂肪变性，或者至少1个异常组分；肝组织学或其他影像学证实存在肝硬化或者门静脉高压等证据，初步排除常见慢性肝病病因，如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等，即可初步诊断[19]。建议按照代谢性脂肪性肝病的概念重新审视NASH相关肝硬化的诊断流程，尤其是在隐源性肝硬化的鉴别诊断。NASH肝硬化患者需要筛查门静脉高压的相关高危临床事件风险，胃食管静脉曲张、腹水、HCC等。针对NASH相关HCC，筛查以甲胎蛋白和腹部超声为基础，以每6个月进行筛查。但近期研究证实甲胎蛋白缺乏有效监测的特异性和灵敏性。HCC的诊断以影像学和组织学为证据[20]。肝脏病理是诊断NAFLD的“金标准”。在成人型NASH(1型)，炎症和胶原沉积发生在肝小叶3区窦状旁窦，并与小叶炎症、肝细胞气球样变和马洛里小体相关，而儿童型NASH(2型)表现为1区炎症、主要是门脉-窦周纤维化而缺乏明显的气球样变。很大比例的儿童患者具有1型和2型NASH的重叠特征[21]。

3 干预治疗

3.1 生活方式干预 生活方式干预是治疗NAFLD的一线和基础性治疗。针对NAFLD而言，体质量减少5%可以减少肝脂肪变性，减重10%可改善肝坏死炎症和纤维化[22]。但临床实践常忽略的问题是，生活方式干预有效率较低，超过70%患者并不能达到减重的目的，需要更多的手段，包括严密的生活方式监督、改善认知和行为模式等综合运用。

3.2 药物治疗 目前，尚无国家管理部门批准用于NAFLD的治疗药物[23]。针对NAFL患者，初步证据表明胰高血糖素样肽-1激动剂，如依塞那肽和利拉格肽，能改善肝脂肪变性，但减轻体质量的效果不明确[24]。针对NASH患者，多个队列研究均证实维生素E、吡格列酮、胆汁酸衍生物6-乙基和Resmetirom是对经组织学证实的NASH患者短期内最有效的药物。依折麦布作为降低肠道胆固醇摄取的降脂药可改善NAFLD的肝组织学损伤[23]。针对NASH相关肝硬化，肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂被证实能改善肝纤维化程度[23]。针对NASH相关HCC，研究证实对合并T2DM的NASH相关早期肝硬化患者长期使用二甲双胍显著降低了失代偿肝硬化和HCC的发生、发展及死亡[25]。他汀类药物的使用可能与HCC的风险降低有关[26]。

3.3 减肥手术 有效的减肥手术将显著改善/逆转NAFLD的所有肝组织学特征，特别是包括严重肥胖患者的纤维化。针对病态肥胖NASH早期肝硬化患者，研究证实胃袖状切除术除了减重之外可逆转肝硬化[27]。胃左动脉栓塞术也开始用于肥胖患者的减重治疗，但目前对于NAFLD治疗效果尚不明确。