内镜下氩离子凝固术治疗Barrett食管的研究进展

刘亚萍 曹运华 刘斌 杨佳 李欢 王东

Barrett食管（Barrett’s esophagus，BE）是指食管下段的复层鳞状上皮被化生的单层柱状上皮所替代的一种病理现象。BE发生的病因机制尚未完全清楚。目前，有研究已证实，影响BE的因素主要有年龄（＞50岁）、性别（男性）、长期胃食管反流症状（＞5年）、生活方式（吸烟、饮酒、肥胖）等［1，2］。此外，BE有进展为腺癌的可能。Meta分析显示，每年由BE发展为食管腺癌的比例在0.32%～0.55%之间［3］。我国食管癌的组织类型以鳞癌为主，但腺癌的发病率有逐年增加的趋势，国内对BE的诊治也逐渐重视，并于2017年发布了最新版的《中国巴雷特食管及其早期腺癌筛查与诊治共识（2017年，万宁）》［4］。

BE的治疗，以控制胃食管反流、消除症状，减少和治疗并发症，防治癌变为目的［5］。对伴有异型增生和早期黏膜内癌的BE患者可行内镜下治疗［6］。内镜治疗技术包括内镜切除术和内镜消融术。其中，内镜切除术包括内镜黏膜切除术和内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）；内镜消融术包括激光治疗、光动力治疗（photodynamic therapy，PDT）、多极电凝术（multipolar electro coagulation，MPEC）、氩离子凝固术（argon plasma coagulation，APC）、射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）、冷冻消融术［7］。近年来，APC治疗BE研究进展较快，且在临床多有应用，本文中笔者就内镜下APC治疗BE的研究进展进行综述。

一、APC的作用原理及临床应用

APC是一种非接触式的电凝技术，其通过离子化的氩气把能量传到病变组织，实现对靶组织干燥、凝固和灭活的作用［8］。APC的早期应用于开放式外科手术创面止血，1991年Grund首次将其用于软性内镜治疗［9］，开启了APC在内镜治疗领域的应用。目前，APC已广泛应用于消化和呼吸内镜的介入治疗，是最早应用于BE治疗的热消融技术之一。

二、标准APC治疗BE的疗效进展

1999年，Grade等［10］首次报道了APC联合质子泵抑制剂治疗BE的研究，初步证实了在联合抑酸剂的条件下，APC治疗BE安全且有效。随后一系列小样本临床研究，证实了APC治疗异型增生或无异型增生BE的疗效［11］。近年来，有关APC治疗BE的研究报道，主要集中在APC治疗与内镜随访、APC与其他治疗的比较等方面，总结如下。

1.APC治疗与内镜随访：Sie等［12］开展的两项随机临床研究，共纳入129例无异型增生或低级别异型增生BE患者，在手术或质子泵抑制剂控制胃食管反流的基础上，采用APC治疗或仅作内镜随访。APC组63例患者中，61例成功消融95%以上病变。随访过程中，消融效果维持的比例分别为短期随访（12个月），83.9%（47/56）；中期随访（42～75个月），67.3%（33/49）；长期随访（超过84个月），65.6%（21/32）。内镜随访组，长期随访时BE长度从平均4.2 cm减少至2.7 cm。APC组有1例，内镜随访组有3例患者发展为高级别异型增生。APC组有1例，内镜随访组有6例患者发展为低级别异型增生。Manner等［13］进行的一项ESD术后残余BE，使用APC消融或内镜随访的随机对照研究，共纳入63例早期局灶性BE瘤样病变患者（高级别上皮内瘤变或黏膜癌）。随机分为APC消融组和内镜随访组。内镜随访组仅给予质子泵抑制剂治疗；APC消融组是给予APC消融联合质子泵抑制剂治疗。2年的随访结果，APC组继发病变数量为1（3%），内镜随访组继发病变数量为11（36.7%），APC组无复发生存率显著提高。

研究结果表明，APC消融联合抑酸治疗伴或不伴异型增生BE疗效确切，尤其对于ESD术后残余BE的消融，与单纯抑酸治疗相比，BE复发率明显降低。但是长期随访显示APC消融后，仍有复发或进展的可能，需要持续观察随访。

2.APC与MPEC：有两项研究比较了APC与MPEC治疗BE的疗效［14］。Sharma［15］等开展的一项随机对照研究，共纳入35例BE患者，BE长度为2～6 cm，无高级别异型增生或癌变，分为APC组和MPEC组。在联合使用抑酸剂的条件下，2年随访结果显示，APC组和MPEC组的BE完全逆转率分别为63%、75%，差异无统计学意义。Dulai［16］等的研究中，患者BE长度2～7 cm，无高级别异型增生或癌变，APC组和MPEC组在平均治疗疗程、组织学和内镜下消融成功率、首次治疗所需时间等方面均无统计学差异。APC或MPEC联合抑酸剂治疗无高级别异型增生或癌变BE的疗效相当。

3.APC与PDT：有研究比较APC与PDT治疗BE 的疗效［14］。Kelty［17］等的研究纳入无低级别、高级别异型增生BE患者，结果显示APC比PDT治疗BE更加有效，APC组患者消融成功率97%，而PDT组只有50%。Hage［18］等开展的随机对照研究纳入40例BE患者。其中，32例无异型增生，8例低级别异型增生。结果显示，虽然此两种治疗方法有效性无显著性差异，但是相较于APC治疗，PDT治疗后疼痛、恶心呕吐、肝转氨酶升高等副反应更为常见，安全性不及APC治疗。因此，相对于PDT，APC治疗无异型增生或低级别异型增生BE更加安全有效。

4.APC与RFA：2019年，Peerally等［19］首次将APC与RFA进行直接比较，用于治疗经内镜切除高级别异型增生或T1期腺癌后的BE消融。该研究共纳入76例患者，RFA组36例，APC组40例，共有65例患者完成此研究。12个月随访结果，RFA组和APC组的异型增生清除率分别为79.4%、83.8%；BE清除率分别为55.8%、48.3%；隐生腺体发生率分别为6.1%、13.3%。两组不良事件发生率和生活质量评分相当，但APC组花费更低。研究初步证明APC与RFA治疗BE的有效性和安全性相当，但APC更加经济。

三、标准APC治疗的缺点

标准APC的一个主要缺点是对操作者的技术的依赖性［2］。如果消融过浅的话，可能会消融不彻底，增加复发风险；消融过深的话，可能会损伤肌层，造成术后食管狭窄甚至穿孔。为了降低狭窄的发生率，有学者尝试在APC消融之前进行黏膜下注射，在黏膜下层和肌层之间形成水垫，减少肌层热损伤。在Fujishiro等［20］的离体动物研究中，APC联合黏膜下注射生理盐水可以有效地减少组织热损伤深度。

四、海博APC治疗BE的疗效进展

鉴于标准APC诸上缺点，近年来出现了一款新型APC——海博APC（ERBE，Germany，Tubingen），在APC消融之前，通过水刀无针注射隆起黏膜，减少肌层热损伤。

2014年，Manner等［21］首次在猪食管模型上比较了海博APC和标准APC的组织损伤深度。结果显示，在相同的消融功率设置条件下，海博APC的电凝深度仅为标准APC的一半，且对肌层无热损伤，推论认为海博APC术后狭窄发生率可能更低。在此基础上，Manner等［22］在2015年报道了海博APC治疗BE的单中心研究结果。该研究共纳入50例BE患者，给予接收内镜切除术后，残余BE长度均超过1 cm的患者海博APC治疗，3个月后内镜随访。50例患者中有48例（96%）在中位3.5次APC治疗后获得肉眼可见的完全缓解，39例（78%）获得组织病理学完全缓解。治疗相关狭窄1例（2%），海博APC相关的轻度不良事件11例（22%）。研究初步证明了海博APC治疗BE的有效性和安全性，狭窄发生率仅2%，而APC、RFA等热消融方法治疗BE的狭窄发生率一般在5%～10%左右。

Rösch［23-25］等在 2017—2018 年发表了海博APC治疗肿瘤样BE的多中心研究的最新成果。该研究包括9个欧洲中心，共纳入164例患者，最新数据显示，130例已完成治疗。其中，117例患者采用ESD/内镜黏膜切除术联合海博APC消融，13例仅海博APC消融。海博APC平均治疗次数为2.69次。根据组织学结果，根除率为89.2%（116/130），狭窄率为3.8%。12个月随访结果，101例患者中88例（87.1%）内镜下可见正常Z线，且活检阴性，被认为长期治疗成功。13例活检阳性（其中2例内镜下肉眼可见BE）。研究认为海博APC治疗BE是可行和安全的。一项由Sharma［26］牵头的多中心随机对照研究，直接比较海博APC和RFA治疗BE的疗效，目前已在进行中。国内也在开展海博APC治疗BE的相关研究，由长海医院王东教授牵头，全国7家医院参与的多中心临床研究，目标纳入80例BE患者，前瞻性研究海博APC治疗BE的有效性和安全性，目前正在进行中［27］。

五、APC治疗BE的安全性进展

由于APC治疗的凝固深度具有自限性，一般不会超过3 mm，因而出现严重并发症的几率较其他治疗低。APC治疗BE的主要并发症有食管狭窄、吞咽痛、咽下困难、食管出血、胸骨后疼痛及发热等，食管狭窄经内镜扩张后可好转，其余不良反应对症处理后均可好转。由于内镜下治疗BE只能消除较浅的病变组织，故会有隐生腺体发生的可能，病变仍存在进一步恶化的风险。Sie等［12］的研究中，APC治疗BE隐生腺体发生率为25%，进展为高度异型增生的发生率为1.6%。海博APC通过黏膜下注射生理盐水，在黏膜层和肌层之间形成保护，理论上可以在有效保护肌层的同时，提高消融功率，减少隐生腺体发生率，减少BE复发和进一步恶化。海博APC通过减少肌层热损伤进而降低术后狭窄率已经在Manner等［22］的研究中得到初步证实。海博APC的安全性还有待进一步大样本临床研究证实。

综上所述，标准APC和海博APC，均是一种安全有效的内镜下BE消融方法。APC可用于直接消融异性增生或非异型增生BE，亦可用于内镜黏膜切除术/ESD切除食管肿瘤之后的非肿瘤性残留BE消融。APC消融BE的主要并发症包括食管狭窄等，亦存在隐生腺体的可能。小样本随机对照研究显示其与射频消融的安全性有效性相当，且更加经济，长期疗效和安全性有待进一步大样本研究验证。海博APC作为一种新型的APC技术，整合APC和水刀的优势，初步显示出更好的安全性和有效性，但仍需进一步临床研究验证。相信随着更多临床研究的开展，APC治疗BE将更加规范，得到进一步的推广和应用。