50例食管微量射频治疗难治性非糜烂性胃食管反流病的临床疗效研究

徐菲 吴继敏 何素玉 梁宁林 曹丽鹏 王卉 何莲芬 王寒梅 贾映东

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃十二指肠内容物反流入食管，引起反酸、烧心等不适和（或）并发症的一种疾病。反流也可引起口腔、咽喉、气道等邻近的组织损害［1］。GERD是常见的消化道疾病，研究报道，GERD在全球的发病率为2.5%～51.2%［2］。据内镜下表现，GERD可分为非糜烂性反流病（nonerosive reflux disease，NERD）、反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）和Barrett食管。其中，NERD是主要的类型，约占60%～70%，其发病率高，对质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）治疗反应差，可严重影响生活质量。近年来，NERD的发病率逐年上升，引起了人们广泛关注［3］。

NERD的治疗措施包括改变生话方式、药物治疗、抗反流手术和内镜下治疗等。尽管改变生活方式是NERD相关治疗的重要基础，但目前尚无确切证据表明改变生活方式在NERD治疗中的具体作用。目前，NERD的治疗仍以PPI为主导的药物治疗为主，但有研究发现长期应用PPI易产生骨折、肠道感染、肺炎、胃类癌等并发症［4，5］。抗反流术（如腹腔镜胃底折叠术）因其有相对侵入性，手术相关风险及并发症及术后恢复时间较长，均使得大多数患者不愿选择。近年来，Stretta治疗成为GERD治疗的新热点，研究显示该治疗对GERD有效，相对其他手术治疗，风险小［6］。但尚缺乏Stretta治疗难治性NERD患者的相关研究报道。本研究通过术后短期随访评估Stretta治疗难治性NERD患者的临床疗效。

资料与方法

一、对象

收集2018年8月至2019年4月于四川省遂宁市中心医院接受Stretta治疗的难治性NERD患者50例。其中，男性31例，女性19例，年龄32～66岁，平均年龄47.5岁。体重指数为（22.5±3.5）kg/m2。治疗前均服用PPI控制症状，诊断NERD病程1～8.5年，平均4.2年。本研究经四川省遂宁市中心医院伦理委员会批准，患者及家属对手术方式的益处与潜在风险均充分知情，且签署了知情同意书。

二、诊断标准及纳入与排除标准

（一）NERD诊断标准［7］

NERD诊断标准应具有以下3点。（1）有反流和（或）烧心症状；（2）胃镜检查阴性；（3）24 h食管pH监测提示存在病理性酸反流，24 h动态pH监测诊断标准采用Johnson和DeMeester标准［8］，即pH＜4认为有酸反流，DeMeester积分＜14.72为正常，15～50为轻度病理性酸反流，51～100为中度病理性酸反流，大于100为重度病理性酸反流。难治性GERD定义为经正规标准剂量PPI治疗8～12周症状仍持续反复［9］。本研究纳入的难治性NERD定义为采用双倍剂量PPI治疗8～12周后，烧心和（或）反流等症状无明显改善［10］。

（二） 纳入及排除标准

1.纳入标准：（1）18岁≤年龄＜70岁；（2）NERD诊断明确；（3）病程超过1年，对PPI治疗有效，需每日服用或每周至少服用3次PPI控制症状；（4）胃镜检查胃食管反流阀瓣分级（GEFV分级）2～3级［11］；（5）食管压力检测提示食管下括约肌（low esophageal sphincter，LES）呈低压状态（LES＜15 mmHg）；（6）无严重心肺功能不全或其它疾病导致其不能耐受相关检查或治疗。

2.排除标准：（1）食管裂孔疝＞3 cm；（2）内镜阳性的反流性食管炎或Barrett食管；（3）患有其它消化系统相关疾病，如肝硬化失代偿期，急/慢性胰腺炎，Zollinger-Ellison综合征，恶性肿瘤等；（4）上消化道手术史；（5）内镜检查发现其它与胃食管反流无关的阳性病变，如食管静脉曲张、食管和或胃恶性肿瘤、溃疡等；（6）严重心肺功能不全或患其它疾病可能导致患者不能耐受相关检查或治疗者；（7）孕妇；（8）不愿意参加本研究的患者。

三、Stretta治疗设备及方法

（一）治疗设备

采用Olympus电子胃镜CV-260、CV-290、Olympus EUS-ME1、荷兰便携式MMS动态胃食管pH检测仪、Digitrapper动态24 h pH检测系统，荷兰MMS胃肠动力检查系统，美国Stretta微量射频治疗仪。

（二）Stretta治疗的方法

患者均在全身麻醉插管情况下行Stretta治疗。全身麻醉入室即刻测量入室体温，测量后麻醉，依次给予盐酸戊乙奎醚0.02 mg/kg、咪达唑仑0.05 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.5 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、罗库溴铵0.6～0.9 mg/kg麻醉诱导，气管插管后机械通气。置入导管于患者两肩胛骨之间放置一个电极板，另一端与Stretta治疗仪相连。术前常规内镜下测量齿状线距门齿距离，通过胃镜活检孔道引入Stretta导丝，将导丝留置于十二指肠后撤出胃镜，沿导丝将Stretta导管引入食管，撤出导丝。不同层面依次行Stretta治疗，将球囊放置于需要治疗的平面后，注气扩张导管球囊至适当压力，推动射频导管手柄上的开关，将电极针插入食管壁内，Stretta治疗仪显示屏显示电极电阻值，确认电阻及温度正常即启动射频治疗仪，完成每个平面的治疗程序。治疗过程中设定射频能量温度85℃，黏膜表面温度不超过45℃。按Stretta治疗步骤逐层对食管下段及贲门周围进行治疗。治疗平面分别选择齿状线上1.0 cm、0.5 cm，齿状线、齿状线下0.5 cm四个平面，每个平面均于0°、旋转45°，治疗2次，四个层面结束后，再将射频导管球囊推至胃内，分别于气囊内注气25 ml和22 ml后外拉导管，于0°、右旋30°、左旋30°治疗3次完成胃底2个平面的治疗，全过程共治疗14次、56个点，每次治疗持续60 min，手术时间30～40 min。术后24 h即可进流质饮食，活动无限制，术后1 d即可出院。

四、观察指标及随访

（一）观察指标

1.主观指标：症状评分采用反流性疾病问卷（reflux diagnostic questionnaire，RDQ）量表症状评分标准，根据患者烧心、反食、非心源性胸痛、反酸四种症状，按发作频率和症状程度计分，当计分≥12分提示为胃食管反流病［12］。生活质量评分采用SF-36量表积分［13］。它包括9个维度，共36个项目。9个维度为生理机能、生理职能、情感职能、社会功能、躯体疼痛、精力、一般状况、精神健康及健康变化。对Stretta治疗的总体满意度，满意度分级为满意、尚可和不满意，患者根据术后自身具体情况选择其一。

2.客观指标：（1）LES压力；（2）24 h pH监测结果；（3）PPI运用情况。

（二）随访

分别选择治疗前、治疗后6个月两个时间段，对各时间节点的主观指标和客观指标进行随访和对比分析。

六、统计学分析方法

应用SPSS20.0统计学软件进行数据处理。计量资料采用均数±标准差表示。符合正态分布的采用t检验，非正态分布采用秩和检验，计数资料比较采用卡方检验。以P＜0.05认为差异有统计学意义。

结 果

一、Stretta治疗对主观指标的影响

（一）症状控制及生活质量评分

50例患者中48例（96%）患者完成术后6个月主观指标随访，有2例（4%）患者提前退出。Stretta治疗后6个月，症状评估量表RDQ积分较治疗前明显下降，自治疗前的（17.0±5.3）降至治疗后的（6.4±3.9）（t=12.322，P=0.000）；生活质量评估量表SF-36积分明显升高，自治疗前（546.6±149.8）升高至治疗后的（607.4±143.5）（t=-3.479，P=0.002），（见表1）。

表1 Stretta治疗前后RDQ量表及SF-36量表积分

（二）患者对Stretta治疗的总体满意度

Stretta治疗后6个月，45例（94%）患者对Stretta治疗疗效总体满意。3例患者（6%）认为该治疗尚可，（见表2）。50例患者中有2例症状控制欠佳，提前退出的患者，分别于术后第4个月及第5个月接受经腹腔镜胃底折叠术，术后症状控制良好。

二、Stretta治疗对客观指标LES压力及24 h pH监测结果的影响

48例患者中，所有患者均完成术前高分辨食管压力检测及24 h动态pH监测，治疗后6个月，46例（96%）顺利完成高分辨食管压力检测，41例（85%）完成24 h动态pH监测，2例（4%）患者因症状控制良好，拒绝再次行高分辨食管压力检测及动态pH监测，5例（11%）患者仅愿意再次行高分辨食管压力检测，拒绝行24 h pH监测。治疗后6个月，LES压力明显升高，自治疗前的（9.9±4.3）mmHg升高至（14.4±4.6）mmHg（t=-5.541，P=0.002）。其中，39例轻度病理性酸反流患者自（9.9±4.7）mmHg升高至（14.6±4.8）mmHg（t=-10.013，P=0.000），9例中度病理性酸反流患者自（8.6±2.9）mmHg升高至（13.7±2.7）mmHg（t=-4.156，P=0.000，。（见表2）。24 h pH监测相关指标均明显下降（P＜0.05）。其中，酸反流次数自中位数62次降至30次（Z=-5.565，P=0.000），酸暴露时间自中位数8.3%降至4.4%（Z=-5.583，P=0.000），DeMeester积分自中位数28.7分降至13.0分（Z=-5.733，P=0.000）。其中，39例轻度病理性酸反流患者自中位数22.3分降至12.5分（Z=-4.69，P=0.000），24例（62%）患者反流积分降至正常范围，9例中度病理性酸反流患者2例自中位数52.3分降至36.3分，2例（22.2%）患者反流积分降至正常范围，（见表3）。

表2 Stretta治疗前后PPI运用情况及患者对治疗的总体满意度[例数（例数/总数%）]

三、Stretta治疗对PPI使用的影响

Stretta治疗前，48例患者均需要使用PPI控制症状，其中36例（75%）患者需要PPI与1种或1种以上的其他药物合用。Stretta治疗后6个月，42例（88%）患者完全无需服用PPI或其它制剂，5例（10%）患者仅按需服用PPI或少量2型组胺受体拮抗剂（H2receptor antagonists，H2RAS）1例（2%）患者需继续原剂量服用PPI控制症状，（见表4）。

表3 Stretta治疗前后LES压力检测结果

表4 Stretta治疗前后24 h pH监测结果

四、Stretta治疗安全性评估

所有48例入组患者在治疗过程中及术后均未出现严重并发症或死亡。部分患者在Stretta治疗后24 h内出现有咽部疼痛（37例，占77%）、胸骨后疼痛（8例，占17%），均在对症处理后术后3 d内恢复。术后1～2周部分患者出现吞咽梗阻（6例，占13%）、腹泻（1例，占4%）、胃轻瘫（1例，占2%），均在对症处理后术后1个月内恢复。

讨 论

内镜下微创治疗GERD的方法中，Stretta治疗发展相对较为成熟。近年来，该治疗逐步在全球得到推广运用。相关研究证实，Stretta治疗可通过射频热能刺激，增加LES厚度和压力，破坏食管肌层内迷走神经节，灭活神经末梢，使迷走神经受体失活，从而减少一过性食管下括约肌松弛的发生，最终起到抗反流的效果［14］。

本研究通过对48例接受Stretta治疗的难治性NERD患者短期随访，发现在Stretta治疗6个月后，NERD患者主观症状与客观的LES压力及酸反流的证据均明显改善，未出现严重出血及食管穿孔等严重的并发症或死亡病例。尽管部分患者术后短期内出现有咽部疼痛（77%）、胸痛（17%）、吞咽梗阻（13%）、腹泻（4%）及胃轻瘫（2%）等表现，均在术后1个月对症处理后得到缓解，这与国内外相关研究的报道一致。国外学者Kalapala等［15］对Stretta治疗GERD的短期疗效进行了研究。随访治疗后3个月，治疗组主观症状积分较PPI对照组明显降低，80%的患者症状控制良好，生活质量得到明显改善，60%的患者完全停用PPI。对Stretta治疗疗效的满意度为80%，明显高于PPI对照组。治疗组客观检测指标LES压力较治疗前也明显升高。国内学者汪忠镐等［16］研究证实，经Stretta治疗的GERD患者，随访观察6～12个月，50例（83.3%）患者症状控制满意，尤其是以呼吸道症状为表现的患者。在能接受24 h pH监测复查的患者随访结果提示DeMeester积分亦明显降低。Fass等［17］进行的一项Meta分析，共纳入28项Stretta治疗相关研究，平均随访25.4个月，该研究显示Stretta治疗能明显改善主观症状指标，降低烧心等反流症状积分，提高生活质量评分，51%的GERD患者经治疗后能完全停用PPI，部分客观指标也在Stretta治疗后得到相应改善，治疗虽然减少食管酸暴露时间（平均减少3.01%），LES压力治疗前后相比较并无统计学意义。

与Stretta治疗的以上相关研究比较，本研究提示Stretta治疗在改善患者症状及生活质量的同时，88%的患者能顺利停用PPI，94%的患者对治疗总体满意，本研究较既往相关研究有更高的停药比率及疗效满意度，也无Stretta治疗相关研究报道的消化道出血、黏膜撕裂或穿孔等并发症出现［18，19］。综合分析，考虑有以下几方面原因。其一，本研究仅纳入了内镜阴性的胃食管反流病，研究显示NERD合并食管裂孔疝的机率明显低于较RE，研究报道仅8%的NERD患者合并有食管裂孔疝，而至少63%的RE患者同时合并有食管裂孔疝［20，21］，意味着NERD患者食管胃结合部解剖学异常程度低于RE，而且内镜阴性的患者因不存在食管下段糜烂，发生出血及食管黏膜撕裂的可能性明显降低；其二，随访时间长度。尽管国内外已经有学者报道了Stretta治疗5年及10年后仍疗效确切［22，23］。

本研究也有一定的局限性。首先，本研究系单中心，自身前后对照研究，未有与目前NERD治疗有效的其它金标准，如PPI治疗或胃底折叠术相比较。研究结果是基于有选择性的患者自身前后对照所得，在方法学上有所欠缺。但本研究对于难治性NERD是有重要治疗指导意义的。已有相关研究证实，Stretta治疗与胃底折叠术比较，对GERD患者均安全有效［6］。在未来的研究中，可通过与胃底折叠术经典术式Nissen术式的对比研究，进一步探讨Stretta治疗难治性NERD患者的疗效。其次，本研究样本量较小，部分患者未能在6个月后按随访要求完成高分辨食管压力检测（4%）及24 h动态pH监测（15%），可能对研究结果产生一定影响，但研究纳入的对象具有较好的同质性，且未能按要求完成检查的患者均症状控制良好，对研究结果总体判断影响不大。再次，本研究无难治性NERD分层分析。难治性胃食管反流病定义为采用双倍剂量PPI治疗8周后，烧心和反流等症状无明显改善［10］。排除患者的依从性及不正确的用药时间及解剖学异常（如巨大食管裂孔疝）等情况外，本研究未对可能同时存在的胃或十二指肠非酸反流及患者对反流物质可能存在的高敏感性进行分层研究。由于本研究纳入患者均系24 h pH监测阳性且症状指数阳性的患者，同时排除了巨大食管裂孔疝等解剖学明显异常的患者。因此，从客观上明确了本研究纳入的NERD患者均系持续性酸反流且对PPI应答欠佳的患者。研究显示，存在病理性酸反流且PPI治疗失败的患者，抗反流手术或内镜下重塑抗反流屏障临床效果较好［24］。但不可忽略的是，随访治愈6个月后，12%的患者效果仍然不理想。因此，对于可能同时合并存在的弱酸、非酸和/或气体反流在难治性NERD中的可能作用仍需运用24 h pH联合阻抗监测的相关研究进一步明确。最后，本研究随访时间较短。本研究中心开展Stretta治疗的时间仅1年，未来需进一步了解该治疗对NERD患者的中长期有效性。

综上所述，Stretta治疗难治性NERD，短期随访证实是安全有效的。部分症状无明显改善的患者，补充行胃底折叠术仍然可行且有效。无论单独行Stretta治疗，还是Stretta治疗失败后补充行胃底折叠术，都需进一步的中长期随访研究以进一步证实其临床有效性。