茶多酚心脑功能保护作用的研究进展

葛华 吴峰 杜鹏 詹皓

茶多酚(tea polyphenol)是茶叶中多酚类物质的总称，其含量占茶叶干重的30%左右。茶多酚的化学成分主要包括黄烷醇类、花色苷类、黄酮类、黄酮醇类和酚酸类等，其中以黄烷醇类物质(儿茶素)最为重要。研究表明，茶多酚是茶叶中具有保健功效和药理活性的物质基础[1-2]。基于心血管及神经系统在维持机体功能中的重要作用，本文拟对近年来国内外有关茶多酚的心脑功能保护作用的研究进展进行综述，旨在为同类研究工作提供参考借鉴。

1 茶多酚对心血管功能的保护作用

1.1 对心肌缺血再灌注损伤的保护作用 利用大鼠离体心肌缺血再灌注损伤模型，刘峰杰等[3-4]观察到茶多酚具有明显的心功能保护作用。于结扎冠脉前静脉注射茶多酚可明显缩小心肌梗死面积、降低血清乳酸脱氢酶水平、提高血清NO含量，其作用机制与提高心肌组织热休克蛋白(HSP70)的表达有关。Dong等[5]报道，茶多酚对大鼠离体心脏缺血再灌注损伤的保护作用可能与其改善心肌能量代谢、抑制心肌细胞钙内流有关。还有研究表明，茶多酚对小鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用可能通过减轻炎性细胞因子的聚集与浸润以及抗氧化作用介导[6]。此外，Xuan等[7]的研究显示，茶多酚的主要单体成分表没食子儿茶素没食子酸酯[(-)epigallocatechin gallate，EGCG]对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用与PI3K/Akt信号通路介导的抑制细胞凋亡和恢复细胞自噬通量(autophagic flux)等机制有关。

1.2 抗动脉粥样硬化作用 流行病学调查显示，茶多酚对动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)具有一定的防治作用。一项荟萃分析的结果表明，不同绿茶消费量与人群心肌梗死发生率以及LDL水平等呈显著相关性，即增加茶多酚摄入对上述病情更为有利[8]。大量实验研究揭示茶多酚抗AS的主要机制与调血脂、抵抗LDL氧化修饰、抗炎、保护血管内皮等作用有关[9]。时晓鑫等[10]报道，茶多酚可剂量相关地保护过氧化氢诱发的体外培养大鼠胸主动脉内皮细胞损伤，提高细胞SOD水平和NO含量、抑制MDA生成。郭琳娜等[11]从细胞水平观察到茶多酚EGCG可通过激活SREBP2/LDLR通路促进LDL的摄取。李春颖等[12-13]报道，茶多酚对大鼠AS模型具有防护作用。与模型组比较，茶多酚组的胸主动脉血管环舒张功能明显升高、主动脉弓内膜/中膜厚度比明显降低、动脉壁病变明显减轻。其机制与其降血脂、抗氧化，增强NOS活性、调节NO代谢和保护内皮细胞有关。此外，茶多酚对高蛋氨酸饮食诱发的大鼠AS模型亦有明显保护作用[14]。

1.3 降血压、抑制心肌肥厚及心功能保护作用研究表明，茶多酚对自发性高血压大鼠具有降压作用，其机制可能与升高抗氧化物酶活力、降低氧化应激水平有关[15]。以家兔为对象，胡晓凤等[16]观察到，静脉注射茶多酚具有一定的降压作用，且呈剂量相关性。有关临床研究结果显示，茶多酚对降压有辅助疗效，其机制与提高机体抗氧化能力，下调血浆比黏度、全血比黏度及血浆纤维蛋白原水平等有关[15]。黄琛等[17]报道，茶多酚可改善慢性缺氧诱导的大鼠肺动脉高压，使平均肺动脉血压水平和右心室肥厚指数明显降低、肺小动脉管壁增厚程度明显减轻，其机制可能与降低肺组织X相关凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein)表达，促进肺动脉平滑肌细胞凋亡有关。左心室肥厚是指心脏负荷过大或血液动力学变化及神经体液因素、内分泌代谢异常等所致心脏解剖结构及组织学的适应性变化，是多种心血管并发症的独立危险因素。采用高脂-高盐-果糖致大鼠左心室肥厚模型，王安琴等[18]观察到连续灌胃给予茶多酚具有抑制该模型大鼠心肌肥大和心肌损伤的作用。

随着血液透析技术进步，特别是静脉铁及重组促红素的应用，使维持性透析患者的生存期越来越长；但同时也导致患者微炎症及铁负荷过载，产生心血管并发症甚至危及生命。茶多酚的羟基和没食子酸酯结构是天然的重金属如铁离子的螯合剂；同时可抑制核转录因子NF-κB活性，减轻体内炎症反应。因此，茶多酚对维持性透析患者的心血管功能具有保护作用。刘学义等[19-20]报道，老年维持性血液透析患者在常规治疗基础上加服茶多酚治疗3 个月，经超声波检测显示患者的心功能指标明显改善，血清氧化应激、炎性反应及铁过载状态均明显降低。

1.4 抑制血栓形成 血栓的形成是一个多因素介导的过程，细胞膜脂质中磷脂与胆固醇的增加抑制了红细胞的变形能力，继而严重干扰微循环灌注，而且两者相互影响，加剧血液黏度介导毛细血管内血流淤滞，增加红细胞聚集，促进血栓形成。茶多酚具有一定的抗血栓作用。通过建立大鼠高脂血症模型，沈新南等[21]观察到茶多酚可明显降低血清TC和TG含量、提高HDL-C含量，体外血栓指标较模型组有明显改善，可能与其提高红细胞变形能力和降低血浆纤维蛋白原等作用有关。Cao等[22]报道，EGCG可抑制内皮细胞中纤溶酶原激活物抑制剂-1的活性，提示茶多酚可保护血管内皮细胞，抑制血栓形成。

1.5 对化学生物因素导致心肌损伤的防护作用Nacerai等[23]报道，口服绿茶多酚对皮下注射尼古丁诱发的大鼠心肌损伤具有明显保护作用。在离体培养的心肌细胞体系中，EGCG对尼古丁的毒性作用具有明显抑制效应。其机制与降低氧化应激和内质网应激损伤以及抑制细胞凋亡等有关。He等[24]观察到，EGCG对柯萨奇病毒B3(coxsackievirus B3，CVB3)诱发的心肌炎具有明显保护作用，其机制与抑制CVB3病毒复制增殖、下调心肌细胞感染CVB3病毒的腺病毒受体(adenovirus receptor)表达有关，但对炎性因子的表达无明显影响。由于病毒性心肌炎目前尚无特异的治疗方法，少数患者预后不良，上述研究为病毒性心肌炎提供了新的防治策略。

2 茶多酚对脑功能的保护作用

2.1 对脑缺血/再灌注损伤的保护作用 利用大鼠大脑中动脉结扎的脑缺血模型，Zhang等[25]观察到茶多酚对缺血区血脑屏通透性增加具有明显抑制效应，其机制可能与降低血管小窝蛋白-1(caveolin-1)和磷酸化的细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)表达有关。Liu等[26]的研究表明，茶多酚通过调节紧密联结和蛋白激酶α(protein kinase Cα，PKCα)信号通路对脑缺血早期血脑屏障损伤产生保护作用。Lee等[27]报道，在夹闭沙鼠双侧颈总动脉后即刻给予EGCG(10、25、50 mg/kg，ip)，中高剂量EGCG可剂量依赖性地降低海马神经元损伤。Wu等[28]的研究表明，茶多酚、EGCG对脑缺血模型大鼠的学习记忆功能具有明显保护作用，其机制与降低氧化应激和抑制炎性反应有关。通过建立大鼠脑缺血再灌注损伤模型，Lv等[29]观察了不同剂量(25、50、100、150、200 mg/kg，ip) 茶多酚保护作用的量效关系。综合抗氧化、抗细胞凋亡、行为能力等指标评估，200 mg/kg为最佳剂量。Xue等[30]报道，茶多酚可明显改善脑缺血再灌注大鼠的空间认知和记忆能力，并显著抑制海马CA1区的细胞凋亡。上述研究表明，茶多酚、EGCG对脑缺血/再灌注损伤具有明显保护作用。

2.2 对心肺复苏术后脑损伤及创伤性脑损伤的保护作用 临床上心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation，CPR)后患者往往因脑缺血再灌注损伤影响后期生存质量。研究表明[31]，CPR后大量生成的活性氧是造成脑缺血再灌注细胞损伤的主要启动因子，同时也是诱导C-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase，JNK)信号通路激活的应激因素。因此，抗氧化药物的应用对提高CPR疗效具有临床意义。采用经食道交流电刺激建立大鼠心室颤动模型，陈晓扬等[32]观察到茶多酚可明显延长室颤大鼠复苏后的生存时间，其机制与提高脑组织抗氧化能力有关，并可能涉及JNK信号通路。徐华[33]报道，茶多酚能增强心脏骤停/心肺复苏模型大鼠脑组织SOD的表达并降低细胞凋亡的发生。

采用可控性皮层打击器建立大鼠颅脑损伤模型，朱振丹等[34]观察到，茶多酚可明显降低神经功能缺损评分和脑组织含水量，其作用机制可能与降低水肿相关蛋白aquaporin-4(AQP4)和基质金属蛋 白 酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)的 表达、保护血脑屏障功能等有关。利用小鼠卒中后抑郁模型，Di Lorenzo等[35]观察到绿茶提取物、绿茶提取物与GABA复合物具有明显的抗抑郁作用，并显著提高脑组织抗氧化能力。提示茶多酚对卒中后的精神行为损伤具有一定的防护效果。

2.3 神经退行性病变的防护作用 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)为神经退行性疾病中发病率最高的病种，其发生受多种因素影响，如异常蛋白积累、氧化应激、胆碱能神经元功能缺失、兴奋性神经毒性、炎症、细胞信号通路异常等。多项研究表明，茶多酚及其组分具有抑制异常蛋白积聚、抗氧化损伤、调节信号通路和神经递质代谢等作用，对AD具有一定的防治作用[36]。Cascella等[37]综述了EGCG在体外和临床前体内实验对AD防治作用的研究概况，指出鉴于目前AD病因不清和尚无特异治疗药物的现状，具有抗氧化和抗炎等药理作用的茶多酚、EGCG在AD防治中的作用值得进一步研究。有研究表明，给早衰小鼠连续饮用6个月含0.05%和0.1%的绿茶儿茶素溶液，可预防空间学习能力和记忆力衰退，使海马组织异常蛋白表达下降，脑萎缩和DNA氧化损伤均有所改善[38]。血管性痴呆(vascular dementia，VD)是一种因各种原因导致脑缺血缺氧引发的具有智力缺陷表现的脑功能疾病，是仅次于AD的第二大痴呆性疾病，如果早期治疗可以逆转。李宇鹏等[39]报道，茶多酚能够改善VD模型大鼠的学习记忆功能，其机制可能与保护海马神经元、调节胆碱能神经功能、减少Aβ1-42表达等有关。

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是第二大神经系统退行性疾病，其病因涉及中脑黑质多巴胺能神经元的损伤和调亡。茶多酚通过抗氧化、铁螯合、抑制α- 突触核蛋白聚集和调节细胞内信号通路等机制发挥神经保护作用，因而对PD具有一定的防治作用。研究表明，在啮齿类动物PD模型中，茶多酚可减轻神经毒素所致的多巴胺能神经元损伤[40]。利用PD猴模型，陈宏伟等[40]在灵长类动物证实茶多酚能有效减少多巴胺能神经元的损伤并改善其运动机能。初步临床研究显示，茶多酚可有效缓解PD患者早期的临床症状，显示了良好的临床应用前景[41]。此外，Reznichenko等[42]观察到低剂量雷沙吉兰与EGCG联合用药治疗PD模型小鼠具有明显的协同效应。Kang等[43]报道，由于EGCG具有抑制左旋多巴甲基化、抗氧化应激以及对神经退行性变的保护作用，可进一步提高服用左旋多巴和卡比多巴治疗的PD病患者的临床疗效。

2.4 降低某些药物的神经毒副作用 临床上长期应用抗精神病药物可引起患者体质量增加，从而干扰治疗的依从性，并引发多种心脑血管病症。张宝红等[44]报道，茶多酚对奥氮平诱导的肥胖大鼠具有抑制饮食量和饮水量、增加活动、降低体质量的作用，其机制与调节下丘脑单胺类神经递质代谢有关。钟满群等[45]亦观察到茶多酚对奥氮平诱导的肥胖模型大鼠具有减肥作用，其机制与增强脂联素的调节作用和提高机体抗氧化能力有关。近年来，抗精神病药物对血液系统的影响备受关注，其中白细胞减少属于严重的药物不良反应，尤为重视。蒲玉春等[46]将符合入组的74例抗精神病药物致白细胞减少症的患者随机分为两组，分别服用茶多酚和利可君片。连续8周的治疗结果显示茶多酚有效、安全。此外，七氟醚为儿科的吸入性麻醉药，但对发育期脑组织具有一定的毒性作用。Ding等[47]报道，EGCG通过激活CREB/BD-NF/TrkB-PI3K/Akt信号通路，对七氟醚诱导的新生小鼠脑神经元凋亡具有明显抑制作用，提示其具有临床应用价值。

由上可见，茶多酚对多种心脑功能损伤模型及某些临床病症均有一定的防治作用。茶多酚为我国传统饮品茶叶的有效成分，相关的保健食品与药品亦已面市，其营养保健及临床应用值得进一步深入研究。