癫痫发病机制的研究进展

张 萌，王兰桂

（1.青海大学，青海 西宁 810000；2.青海大学附属医院，青海 西宁 810000）

癫痫是全世界最常见的慢性疾病之一，是一种发作性、致残性的脑功能障碍性疾病[1]，影响超过5000万人。在中国，每年的癫痫发病率为每10万人中有28.8～35.0例。在一项对癫痫发病率研究的荟萃分析中发现癫痫的综合发病率为61.4/10万人年，癫痫总的终生患病率为7.6%，活动性癫痫患病率为6.38%[1]。

癫痫的病因复杂多样，往往是由诱发因素、发育障碍和外部影响等共同作用的结果。根据几项癫痫病因学研究的回顾性病例提示，在年龄＜18岁的癫痫人群中，皮质发育不良、内侧颞叶硬化、中枢神经系统感染及创伤性脑损伤是最常见的病因；对于18～60岁的患者，中枢神经系统感染和创伤性脑损伤是最常见的原因；＞60岁的老年患者，脑卒中最常见，其次是与认知功能损伤相关的神经退行变、肿瘤。但仍有大约一半的癫痫患者，病因尚不明确。创伤性脑损伤、中枢神经系统感染和脑卒中是癫痫常见病因，而炎症、神经元丢失是上述病因的关键驱动因素。本文将从癫痫的常见病因的病理生理过程方面进行综述。

1 基 因

由于近年来基因组学技术的不断进步，对癫痫相关疾病的基因研究进一步深入，越来越多的与癫痫相关的致病基因得以发现。然而，与基因异常相关的癫痫表现出较大的异质性，即相同的基因在同一遗传家系中的临床表现不一定相同。目前认为与癫痫有关的基因主要包括：（1）离子通道类基因：包括钾离子通道基因（KCNQ2、KCNQ3）、钠离子通道基因（SCN1A、SCN2A、SCN1B）、钾离子与钠离子共同支配的基因（KCNT1）；（2）神经递质受体基因：γ-氨基丁酸（GABA）是大脑中主要的抑制性神经递质，而GABRG2、GABRA1和GABRB3基因是GABA受体基因家族的成员；（3）非离子通道蛋白编码基因，如雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路相关基因，DEPDC5是近期新发现的一种mTOR通路上游负调控因子。

2 创伤性脑损伤

创伤性脑损伤后癫痫是脑外伤相关的破坏性较强的并发症之一，其累积发病率约为2～50%。在创伤性脑损伤发生的数小时内，由神经元和神经胶质局部合成和储存的细胞因子迅速释放，此过程与离子通道的激活、神经元兴奋/抑制等过程同时进行。继发性损伤的主要表现是剧烈的免疫反应、氧化应激反应及神经元细胞的死亡。损伤发生后，通过神经胶质反应性增强、促炎/抗炎免疫调节剂的释放、细胞水肿、血脑屏障（BBB）破坏等途径激活免疫反应。以上的损伤过程不仅加强了兴奋性突触活动，也使抑制性突触活动降低，进而导致癫痫发作易感性的变化。据报道，炎症信号可能会导致海马GABA能神经元的丢失，GABA为抑制性神经递质，突触抑制减少，而导致癫痫发作的倾向增加。活性氧（ROS）和神经炎症已被确定为创伤后癫痫发生的重要因素，ROS促进癫痫的发生可能通过加剧神经炎症反应、破坏氧化还原调节的过程或通过对神经元和脑细胞的毒性作用来完成[2]。

这些研究都加强了神经炎症在创伤性癫痫发生中的重要作用，神经炎症作为神经系统正常反应，有助于维持内稳态。然而，长期或过于强烈的神经炎性反应可能会导致细胞功能障碍，血脑屏障破坏，及神经元损伤等病理变化。这一系列变化可能会引起癫痫的发生，故是否可以通过抗炎来治疗创伤性癫痫，有可能在未来得到更广泛的研究。

3 中枢神经系统感染

中枢神经系统（CNS）感染患者发生癫痫的可能性约为一般人群的16倍。在引起癫痫发作的CNS感染中，最常见的是结核菌感染，其次是脑囊虫病和病毒性脑炎。在生理条件下，炎性细胞因子的受体呈现低组成性表达，在感染和癫痫发作之间的潜伏期，大脑会发生各种生理性变化，包括血脑屏障受损、神经元的过度兴奋、神经元丢失以及胶质的增生，最终可能导致反复癫痫发作。

CNS感染常见的基础因素是炎症级联反应的触发和炎性因子的释放，炎性分子通过直接影响神经元的兴奋性来降低癫痫发作的阈值，炎性因子也参与形成胶质瘢痕，促进癫痫发作相关的海马变化。促炎因子和癫痫发作相互作用，激活了异常神经元过度兴奋的恶性循环。最近的证据表明，来源于星形胶质细胞的转化生长因子参与了抑制性神经元网络的降解、兴奋性突触的形成，促进了癫痫的产生。

4 脑血管疾病

脑血管病是老年人群癫痫发作的最常见原因，约占癫痫诊断11%。卒中后癫痫发作率1年后为6.1%，5年后为9.5%，10年后为11.5%。卒中发生后，由于缺氧、代谢功能障碍、低灌注/高灌注、离子通道功能紊乱和急性期血脑屏障功能障碍等因素导致早期癫痫发作；对于晚期癫痫发作，可能继发于胶质瘢痕的形成、慢性炎症刺激、新血管的生成、神经退行性变等原因。

早期癫痫发作被认为与局部细胞代谢和生化功能紊乱，导致电生理稳定性和神经递质平衡的改变有关。急性脑卒中发作降低了神经细胞膜的稳定性，并导致电解质紊乱，引起钠内流增加触发钙通道激活，导致神经元异常放电引发癫痫发作。细胞因子的活性增加会提高神经炎症反应，导致血脑屏障的完整性受到破坏，通过星形胶质细胞介导的基因表达的改变，导致细胞摄取K+的能力下降，使神经元更易去极化和过度放电，引起癫痫发作。

对于晚期癫痫发作，一项动物模型通过研究低局部脑血流量诱发晚期癫痫发作的机制，提示缺血半暗带内存活的神经元会反复发生痫样放电，可能与细胞内钙增加有关。但该研究使用的是2日龄小鼠，并不能完全代表成人晚期癫痫发作的机制。因此，有必要继续对卒中后癫痫的动物模型进一步研究。有研究显示由于胶质瘢痕增生、选择性神经元丢失、慢性炎症刺激等病理变化，大脑获得了癫痫发作的倾向，就会导致晚期癫痫的发生[3]。

5 与认知功能损伤相关的神经退行变

阿尔茨海默病（AD）是痴呆最常见的原因，与非AD痴呆相比，AD痴呆发生癫痫发作和癫痫的风险更高。AD患者的癫痫发作不容易识别，因为它们以非运动性癫痫发作为主要表现。AD癫痫的发生机制尚未完全明确，目前认为AD患者中癫痫发生的潜在机制与病理性蛋白的皮质沉积导致的皮质兴奋性增加有关。其中许多机制的触发因素似乎是淀粉样蛋白β的低聚物，内源性tau蛋白浓度调节癫痫发作易感性，神经元活性增加提高了β淀粉样蛋白和tau蛋白的分泌，因此AD中癫痫活动可以构成一个恶性循环，增加疾病蛋白的异常聚集和扩散[4]。

以上从不同方面进行研究AD患者发生癫痫的病理过程，然而，β淀粉样蛋白和tau蛋白作为AD患者癫痫发生的标志性病理特征,在AD患者癫痫发生中是否起到关键作用仍有待考证。

6 总结与展望

以上我们对癫痫患者常见病因的发病机制进行了综述，上述各种发病机制并非独立存在,有些机制在疾病的发生发展中相互贯通，相互影响,相互作用,我们仍需要进一步探索关于癫痫患者病因的更多发病机制，为更好地控制癫痫发作的可预防病因及调控预后方面做出更大努力。