小肠细菌过度生长和胃食管反流病

丁文京

一、胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）

（一）GERD的定义

美国胃肠病学会临床参数委员会GERD的诊断和治疗指南指出，GERD是一种常见的疾病，影响到所有人群。诊断建议包括：（1）GERD的一般治疗方法，包括经验疗法；（2）适当的粘膜评估（即内镜和放射学）；（3）使用pH值和激发试验；（4）压力评估的适应症。治疗建议包括：（1）一般治疗方法，包括改变生活方式；（2）使用抑酸剂；（3）使用促进药物；（4）GERD的维持治疗；（5）抗返流手术的适应症[1]。

2015年,世界胃肠病学组织对GERD定义为由于胃内容物逆流到食管，口咽和/或呼吸道造成的足以危害个体生活质量，或损伤，或并发症的棘手症状。食管外GERD症状可以归类为已确定与GERD相关的疾病（咳嗽、喉炎、哮喘、牙侵蚀）和可能有关的疾病（咽炎、鼻窦炎、特发性肺纤维化、中耳炎）。久治不愈的GERD是导致食管癌的一个重要因素。

世界胃肠病学组织当前对GERD的定义是足以损害个人生活质量的麻烦症状，或胃内容物逆行流入食管、口咽和/或呼吸道造成的损伤或并发症。反流引起的症状、侵蚀性食管炎和长期并发症可能对日常活动、工作效率、睡眠和生活质量产生严重的有害影响。“麻烦症状”可被视为每周一天或多天出现的中重度症状。

（二）GERD的现代诊断：里昂共识

2018年，Gyawali等[2]的GERD的现代诊断里昂共识在Gut期刊上发表，该文指出临床病史、问卷调查资料和对抗血清治疗的反应均不足以对GERD作出明确的诊断，但对确定是否需要进一步调查有价值。食道测试中出现反流的确凿证据包括晚期糜烂性食道炎、内镜下的长段Barrett's粘膜或消化道狭窄或动态pH或pH阻抗监测下的远端食道酸暴露时间＞6%。正常内窥镜检查不排除GERD，但能提供支持性证据，驳斥GERD与远端酸暴露时间＜4%和＜40次反流发作有关的pH阻抗监测质子泵抑制剂。流动性反流监测中的反流症状关联为反流引发的症状提供了支持性证据，并可能预测更好的治疗结果。当内窥镜检查和pH值或pH值阻抗监测不确定时，活检结果（病理组织学评分、细胞间隙扩张）、运动评估（高分辨率压力测量中的低血压下食管括约肌、食管裂孔疝和食管体低运动）和新的阻抗测量（基线阻抗，反流后吞咽诱发蠕动波指数）可增加GERD诊断的可信度；然而，诊断不能仅基于这些检查结果。因此，解剖学、运动功能、反流负荷和症状表型的评估对指导治疗十分必要。未来的GERD管理策略应侧重于根据反流暴露水平、反流机制、清除效果、食管胃交界处的基础解剖和定义症状表现的个体化心理测量。

（三）GERD在中国概况

GERD和生活习惯、饮食方式、肥胖等相关。在北京和上海等地的流行病学调查揭示，有8.97%的人群有GERD的症状，其发病率有逐年升高和呈现年轻化趋势。GERD已经严重影响到人民群众的健康。目前，对GERD的发病机理认识的还不充分，影响了设计科学的诊疗方案。探讨GERD的发病机理，更好地制定治疗方案，降低GERD的发病率，是摆在临床医师面前重要的工作，也是落实健康中国的一项重要工作。

2019年，Gong等[3]在Gastroenterol Res Pract期刊上发表了37 442例中国成年人生活方式与GERD问卷得分的横断面研究。探讨中国人群GerdQ结果的分布特点及生活方式与GerdQ得分的关系。在2009年9月至2016年3月收集的37 442例中，有7 449例（19.89%）的GerdQ得分≥8分，29 993人（80.11%）的GerdQ得分＜8分。男性怀疑GERD的比例明显高于女性，中青年人群GERD患病率高于老年人群。GERD患病率随体重增加而逐渐升高。吸烟、过度饮酒、缺乏体力活动、过量食用油、肉、鱼、蛋等生活方式方面的受试者GERD患病率呈上升趋势。相反，摄入足够的蔬菜（＞300 g/d）和水果（＞200 g/d）可显著降低GERD的发病率。在接受健康检查的个人中，疑似GERD非常常见。不健康的生活方式与疑似GERD的高发病率密切相关。GerdQ评分可以在GERD筛查中发挥作用。

二、GERD与胃肠道疾病重叠

（一）GERD和肠易激综合征重叠

GERD患者多伴有其它功能性胃肠病症状。特别是与肠易激综合征存在高度的重叠性，如具有上腹部疼痛、恶心、呕吐、打嗝、便秘和腹泻等症状。Yarandi等[4]探讨GERD与肠易激综合征，以及GERD、肠易激综合征或两者兼有患者胃肠道功能症状的发生率的关系。他们调查了6 706例胃肠道功能不全为临床症状的胃肠病患者，其中符合Rome Ⅱ或Rome Ⅲ诊断标准的患者1 419例（女性62.0%，男性38.0%，平均年龄37.4±11.5岁）。其中,有2658例根据临床表现和内镜检查结果确诊为GERD。结果显示，在肠易激综合征患者中，有63.6%（69.0%女性，31.0%男性）伴发GERD，在非肠易激综合征患者中只有34.7%的患者伴发GERD。在GERD患者中，有33.9%的受试者符合肠易激综合征Rome标准，而在没有GERD的患者中只有13.5%的人有肠易激综合征。GERD组和肠易激综合征组重叠患者的各功能症状的患病率均高于无重叠组。这表明，在GERD组和肠易激综合征组重叠患者中，胃肠道的其他功能异常也很普遍，提示存在共同的潜在功能障碍。

（二）小肠细菌过度生长与肠易激综合征存在重叠

郑秀丽和莫艳波[5]所做的关于肠易激综合征患者中小肠细菌过度生长的研究发现腹泻型肠易激综合征人群小肠细菌过度生长的发病率为47.7%，便秘型肠易激综合征人群小肠细菌过度生长的发病率为43.3%，而正常对照小肠细菌过度生长的发病率6.7%。结果显示肠易激综合征人群小肠细菌过度生长的发病率明显高于正常对照组。

Ghoshal等[7]Meta分析了不同类型肠易激综合征患者小肠细菌过度生长的情况。该研究在应用前瞻性决定的排除标准后，采用荟萃分析方法对肠易激综合征受试者中小肠细菌过度生长的患病率进行了研究。计算肠易激综合征患者与健康者在不同测试中小肠细菌过度生长的比值比。结果显示，在肠易激综合征患者中有36.7%的患者存在小肠细菌过度生长。肠易激综合征患者中小肠细菌过度生长的阳性率是正常对照组的2.6倍（用葡萄糖氢呼气实验）和8.3倍（用小肠液细菌培养）。腹泻型肠易激综合征患者较其他亚型更易出现葡萄糖氢呼气实验阳性。

肠易激综合征是多因素的。近年来的研究揭示肠道菌群失调，包括小肠细菌过度生长，会导致肠易激综合征的症状。Ghoshal等[8]提出在肠易激综合征患者中有4%～78%的患者同时有小肠细菌过度生长，在对照组中有1%～40%有小肠细菌过度生长；如此广泛的患病率差异可能是由人群差异、肠易激综合征诊断标准以及最重要的小肠细菌过度生长诊断方法造成的。

肠易激综合征与小肠细菌过度生长症状重叠，可能与小肠细菌过度生长有关，也可能GERD与肠易激综合征是一种共病状态，这还有待更多的研究。

（三）改善肠易激综合征症状的方法及原理

1.利福昔明：是一种广谱的胃肠道特异性抗生素，在临床上被广泛用于1小肠细菌过度生长和细菌菌群改变导致的胃肠道疾病。Scarpellini等[9]利用利福昔明治疗50例肠易激综合征患儿小肠细菌过度生长。利福昔明的使用剂量为600 mg/d。采用乳果糖氢呼气实验检查治疗1周前和治疗1个月后小肠细菌的生长情况。结果显示，肠易激综合征患者乳果糖氢呼气实验异常率为66%（33/50），利福昔明治疗后，正常化率为64%（21/33）。治疗期间未观察到相关副作用。乳果糖呼气实验异常的肠易激综合征患者视觉模拟量表评分明显高于小肠细菌过度生长阴性的肠易激综合征患者，治疗成功后视觉模拟量表评分明显改善。该研究结果表明，利福昔明治疗小儿小肠细菌过度生长安全有效，可改善肠易激综合征的症状。小肠细菌过度生长对肠易激综合征患儿胃肠道症状产生影响。2009年，Pimentel[10]总结了利福昔明治疗肠易激综合征和小肠细菌过度生长的疗效，该文章发表在Expert OpinInvestig Drugs期刊上。该研究结果显示，利福昔明治疗能改善33%～92%肠易激综合征患者的全身症状，消除84%的肠易激综合征患者的小肠细菌过度生长。与甲硝唑或左氧氟沙星相比，利福昔明引起的不良事件较少，并且可能比全身抗生素有更有利的不良事件分布，没有临床相关的抗生素耐药性。之后，Pimentel[11]在总结了福昔明治疗腹泻型肠易激综合征的潜在机制后，指出利福昔明自2015年被批准用于治疗腹泻型肠易激综合征以来，其与其他治疗肠易激综合征相比，利福昔明的疗效明显，其2周治疗可改善肠易激综合征患者的症状，而且在治疗后效果可以持续≥12周。

2.治疗机理：利福昔明的作用机制可能超出直接杀菌作用。利福昔明可能降低肠易激综合征患者对细菌产物的宿主促炎反应。小肠细菌过度生长可能在肠易激综合征的临床症状中起作用。利福昔明在小肠中的溶解度高，其可能会重置环境中的微生物多样性。因此，使用利福昔明可重置微生物多样性，减少细菌发酵，减少肠易激综合征患者的临床症状。

三、小肠细菌过度生长和GERD

（一）糜烂性食管炎可能与小肠细菌过度生长有关

1.糜烂性食管炎：是食管的慢性炎症和组织损伤，可引起疼痛、吞咽困难和胸痛。食管炎的病因包括胃酸进入食管、感染、口服药物和过敏。食管炎会损害食管内壁，干扰其正常功能。食管炎也可导致并发症，如食管瘢痕或狭窄，吞咽困难。反流性食管炎发生与GERD有关。食管下括约肌在不合适宜的时候打开或关闭，胃的内容物可能会回到食道。糜烂性食管炎是GERD的一种并发症。

GERD可分为糜烂性食管炎和非糜烂性反流病两种类型。Ha等[12]比较韩国非糜烂性反流病与糜烂性食管炎临床特点的差异。在GERD患者中，男性、高体重指数、高肥胖程度、高腰臀比、高甘油三酯、饮酒、吸烟和食管裂孔疝与食管炎的发生呈正相关。在多因素分析中，男性、腰臀比和食管裂孔疝是糜烂性食管炎的重要危险因素。说明糜烂性食管炎与腹部肥胖的关系更为密切。

到了少年时代，他成了远近闻名的游泳能手，一个猛子能扎出半里去，出水的时候怀里还常常抱着一条大鱼。在水里的时候，他觉得自己就是一条鱼，感觉特别地舒畅。

2012年，韩国的科学家Kim等[13]报道了糜烂性食管炎与小肠细菌过度生长关系的初步研究。他们选择符合洛杉矶分类标准的28例糜烂性食管炎患者和29例无糜烂性食管炎的受试者纳入研究。所有受试者均接受了食管胃十二指肠镜检查，用乳果糖氢呼气实验判定小肠细菌的生长情况。他们的研究发现，67%的糜烂性食管炎患者有小肠细菌过度生长，而对照组为37%。在无肠易激综合症组中，反流性食管炎的检出率为65%和小肠细菌过度生长的发生率为31%。与对照组相比，患有糜烂性食管炎的受试者具有较高的小肠细菌过度生长患病率。这可能提示糜烂性食管炎与小肠细菌过度生长有关。

（二）小肠细菌过度生长导致GERD的可能机制

1.小肠细菌过度生长产气：氢气是小肠细菌过度生长的代谢产物。小肠细菌酵解碳水化合物产生氢气和二氧化碳。如果存在产甲烷菌还会利用氢气和二氧化碳产生甲烷气体。小肠产生气体可以导致多种临床症状。

Lasser等[14]采用肠道输注惰性气体混合液的冲洗技术，研究气体与功能性腹部症状的关系。该结果显示，12例慢性气量过多的禁食患者的肠道气体体积（176±28）ml与10例对照组肠道的气体（199±31）ml无显著性差异。同样，肠内气体的组成和积聚率也无差别。然而，更多的气体倾向于回流到患者的胃时，会使患者有腹痛感，而这些气体是正常人所能忍受的。研究期间，6例重度疼痛患者的肠道气体转运时间（40±6）min明显长于对照组（22±3）min。因此，腹胀、疼痛和气胀可能是肠动力紊乱和对肠扩张的异常产生的疼痛反应。Bornschein等[15]用单纯氢呼气检查的方法在109例中有消化不良症状检测到有100例有过量的氢气呼出，存在小肠细菌过度生长病症。在有消化不良和有过量气体的患者中，氢气浓度明显高于无此类主诉的患者。消化不良患者胃部葡萄糖氢呼气实验更常出现病理性改变。胃内的氢气可能是小肠氢气反流所致。

2.反流性食管炎患者消化道发酵：由于细菌是肠道氢和甲烷的唯一来源，因此空腹呼气中的氢气和甲烷气体被用作结肠发酵的标志物。Piche等[16]提出在GERD患者中，结肠腔内碳水化合物的存在抑制胃和胰腺的分泌，影响下食管括约肌的功能。该团队用乳糖和短链脂肪酸结肠灌注的方法，观察对人食管下括约肌功能的影响。对7位健康志愿者进行了4个不同时间点6 h以上的食管下括约肌压力、食管下括约肌短暂舒张和食管pH值监测。在基线记录1 h后，在禁食条件下和标准膳食后测试不同结肠输液（270 ml等渗或高渗盐水、30 g乳糖或135 mmol短链脂肪酸）的效果。血浆中还检测了肽YY和氧化调节蛋白。乳糖和短链脂肪酸都增加了与酸反流发作相关的食管下括约肌短暂舒张的数量和比例，但生理盐水无此效果。这验证了短链脂肪酸输注食管下括约肌会使餐后的压力下降。血浆肽YY和氧化调节蛋白在所有结肠灌注后都有相似的增加。乳糖的结肠发酵对食管下括约肌功能有明显影响，短链脂肪酸可复制这种影响。

之后，Urita等[17]对793例食管胃镜检查患者（男性270例，女性523例，年龄19～85岁）进行研究。内窥镜检查前收集20 ml呼吸样本。在不充气的情况下插管做胃镜检查，通过活检通道收集20 ml胃内气体。将内镜尖端插入十二指肠第二部分，不充气，收集20 ml十二指肠内气体。结果发现,在793例患者中有147例发现患有反流性食管炎。反流性食管炎患者胃、十二指肠和呼出空气中氢和甲烷的平均值高于非反流性食管炎患者。反流性食管炎患者中氢和甲烷水平较高。研究者认为消化道内的发酵是反流性食管炎的危险因素。

同年，Urita等[18]同样采用胃镜下收集和分析胃内氢气和甲烷气体，对490例连续行食管胃镜检查的患者进行研究。在内窥镜检查中，在不充气的情况下插管，并使用30 ml注射器通过活检通道收集20 ml胃内气体。立即用气相色谱法测定胃内氢和甲烷浓度。血清学检测幽门螺杆菌感染。结果显示，胃内大部分氢和甲烷水平低于15 ppm。氢和甲烷的中位数（四分位范围）分别为3（1～8）ppm和2（1～5）ppm。如果患者在每个样本中的值超过90%的范围，则确定用于指示发酵的高氢和高甲烷水平。当患者在一个或多个样本中有高水平的氢或甲烷时，该患者的胃被认为具有发酵作用。胃内发酵的总发生率为15.4%（73/473）。平均氢或甲烷值均与幽门螺杆菌感染无关。

3.肠道气体影响食管下括约肌：碳水化合物发酵对健康人的胃和食管运动有影响。Piche等[19]研究口服低聚果糖对GERD患者结肠发酵的影响。他们采用交叉设计，对9例有症状的GERD患者进行2 d和7 d的10 g纤维/d饮食，3次/d，饭后服用6.6 g低聚果糖或安慰剂。每一个周期至少清洗分隔3周。在第7天，在禁食条件下和含有6.6 g低聚果糖或安慰剂的试验餐后记录食道运动和pH值。监测呼出气中氢浓度用以反映结肠发酵和血浆胰高血糖素样肽1、肽YY和胆囊收缩素浓度。结果显示，与安慰剂相比，低聚果糖组能有短暂性食管下括约肌松弛和反流发作、食管酸暴露和GERD症状评分显著增加。服用低聚果糖后胰高血糖素样肽1的血浆综合反应显著高于安慰剂组。该研究表明，不可消化碳水化合物的结肠发酵增加了GERD的发生率，增加了GERD的次数，以及增加了GERD的症状。尽管可能涉及不同的机制，但胰高血糖素样肽1的过量释放可能有关。

（三）小肠细菌过度生长导致GERD的潜在机制

不同角度的研究揭示GERD和小肠细菌过度生长可能存在高度相关性，小肠细菌过度生长可能是导致GERD的一个重要因素。小肠产气时，由于细菌酵解食物导致产气增加，气体可以向各个方向扩散，部分气体上升经过胃和食管外溢，带动胃内容物进入食管，甚至进入咽喉和呼气器官，导致GERD和食管外疾病。小肠气体增加造成腹内压增加，压迫胃，导致胃内容物向食管挤压，也可以导致GERD和食管外疾病。在临床实践中，GERD患者经常伴有腹胀、腹痛、嗳气、打嗝、多屁等症状，与小肠细菌过度生长的症状高度一致。用食管多通道阻抗‑pH检测技术也看到气体反流和气体与液体并存的混合反流。临床症状和检查结果都揭示小肠细菌过度生长可能是导致GERD的一个重要因素。

Dodds等[20]评估了10例反流性食管炎患者GERD的机制，并将结果与10例对照组进行了比较。患者有更多的反流发作和食管下括约肌压力较低。他们提出GERD的发生有三种不同的机制：（1）食管下括约肌暂时完全松弛；（2）腹腔内压暂时升高；（3）或与食管下括约肌静息压低相关的自发性自由反流。对照组94%的反流是由短暂的括约肌松弛引起的。其中，65%的反流伴随着短暂的括约肌松弛，17%伴随着腹腔内压力的短暂增加，18%是自发的自由反流。个别患者的主要反流机制各不相同，一些患者的静息括约肌压力和反流主要发生在短暂括约肌松弛期间，而其他静息括约肌压力较低的患者的自发自由反流或反流则发生在腹内压力增加期间。

四、小肠细菌过多生长引起GERD的途径

1.小肠内细菌产生的气体会导致小肠扩张：此种膨胀向上推压胃。对胃的额外压力会导致胃内容物推压食管下括约肌并通过回流进入食管。

2.细菌产生的气体可以向上排出：这种气体通过在阀门上产生压力来减弱食管下括约肌。在打嗝过程中，气体通过食管下括约肌反流入食管。

3.细菌过度生长导致无法合成某些消化酶：降低小肠将蛋白质分解为氨基酸的能力，并阻止营养物质的吸收，导致消化过程减慢。消化过程的减慢导致小肠内食物的增加。体积的增加会对胃和左心室造成压力，从而导致胃酸反流、烧心和GERD。