胃食管反流相关性慢性咳嗽并咽喉反流患者的反流特征

阿里木·买买提陶发明祖里培亚·艾拜都拉吴朝阳克力木·阿不都热依木

【关键字】慢性咳嗽；胃食管反流性咳嗽；反流症状指数

前 言

胃食管反流病（gastroesophageal reflux diseases，GERD）是指胃内容物反流至食管导致反酸，烧心的慢性上消化道疾病。GERD除了损害胃食管组织，还有食管外的症状，如咳嗽、喉咙不适和声音嘶哑［1］。有研究表明，胃食管反流相关性慢性咳嗽（gastroesophageal reflux‑related chronic cough，GERC）是一种特殊类型的酸反流性疾病，是慢性咳嗽最常见的病因之一［2］。喉咽反流（laryngopharyngeal reflux，LPR）也是引起慢性咳嗽的原因之一［3］。同时，LPR也被认为是另一种特殊类型的胃食管反流疾病。LPR的清嗓、声音嘶哑、呼吸困难也被认为是GERD的食管外症状。反流症状指数（reflux symptom index，RSI）问卷调查分析是评估LPR的一种非侵入性。LPR和GERC都是慢性咳嗽的病因，也被认为是胃食管反流疾病的特殊类型，但其症状有所不同。LPR和GERC与酸反流的关系有待进一步确认。

资料与方法

一、一般资料

选取2019年1月至2019年6月间在新疆维吾尔自治区人民医院住院收治的60例慢性咳嗽患者。本研究经新疆维吾尔自治区人民医院伦理委员会审核批准，患者及家属知情同意，并签署知情同意文件。

二、纳入与排除标准

纳入标准：（1）性别不限，年龄为18～80岁；（2）符合诊断标准，咳嗽过程超过8周；（3）珍其他症状，如喘息，咯血或发烧；（4）肺部听诊未见罗音；（5）胸部X线或电子计算机断层扫描无异常；（6）肺功能检查显示一秒内的呼气量（forced expiratory volume in the first second，FEV1）＞预期值的80%，FEV1/肺活量（forced vital capacity，FVC）的比率＞70%。排除标准：（1）处于妊娠期或母乳期的女性；（2）患者是吸烟者或在过去两年中已戒烟；（3）不符合GERD诊断标准者；（4）合并其他急性、慢性感染者；（5）合并消化性溃疡、胃食管癌及肺癌患者；（6）咳嗽的原因尚不清楚。

三、GERC的诊断标准

符合以下标准的患者被诊断为GERC；（1）主要是白天咳嗽；（2）食管24 h pH监测证实的异常酸反流或非酸反流；（3）对逐步抗反流治疗有反应的咳嗽。首次将标准抗反流治疗（奥美拉唑20 mg，每日2次，多潘立酮10 mg，每日3次）引入疑似GERC患者；此外根据慢性咳嗽的诊断程序，通过病史回顾和体格检查、胸部X线或电子计算机断层扫描、肺功能检查、支气管激发试验、诱导痰细和24 h pH值测定，以确定咳嗽的病因。

四、反流症状指数（refluxsymptom index，RSI）问卷调查

所有患者均在专科医生的指导下完成RSI问卷调查，包括以下9项（见表1）：声嘶或发声疲劳、反复咽部异物感、咽喉疼痛、喜清嗓、慢性咳嗽、吞咽困难或不适、呼吸困难或不适、咽腔干燥或分泌物多、反酸、烧心及胃部不适。每一项按严重程度从0～5分，无症状为0分，最严重为5分，总分45分，总评分＞13分诊断为喉咽反流。

表1 反流症状指数量表

咳嗽症状评分：采用咳嗽症状问卷调查的量表来评分；该量表分为两部分（白天和夜间咳嗽症状评分），评分范围为0～5分，其中0分为无咳嗽，5分为最严重咳嗽。

五、高分辨率食管测压监测和食管24 h pH监测

24 h食管pH监测GERD严重程度：应用DTZ‑IL00295型多通道pH（酸碱度）记录仪（以色列Digitrapper公司生产）检测患者24 h食管pH，远端电极置于食管下括约肌线上20 cm，近端电极置于食管下括约肌线上5 cm，测定患者24 h pH＜4的总百分时间（总酸暴露时间），pH＜4的次数（酸暴露频率），持续5 min以上的反流次数和最长反流时间，评价GERD严重程度。使用Mano Scan360型高分辨率食管测压（美国Sierra Instruments公司生产）分析食管下段括约肌（lower esophageal sphincter，LES）长度、LES静息压、收缩前沿速度（contractile front velocity，CFV）、食团内部压力（intra bolus pressure，IBP）及食管远端收缩积分（distal contractile integral，DCI）等指标。

六、统计学分析方法

运用SPSS 22.0软件以及卡方/方差检验进行分析。符合正态分布的计量资料均以±s表示，组间比较采用t检验；偏态分布的资料采用中位数M（P25，P75）表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、纳入研究患者的一般情况

慢性咳嗽患者的一般临床特点，（见表2）。

表2 慢性咳嗽患者的一般临床特点

二、2组患者酸反流的比较

所有研究对象进行食管24 h pH监测，慢性咳嗽患者酸反流次数28（46.7%）、非酸反流次数32 （53.3%）， DeMeester评 分 25.7±15.4，（见表3）。

三、2、组患者高分辨率食管测压的比较

食道高分辨率分析结果显示，两组患者的LES长度、LES静息压、CFV、IBP及DCI等指标比较无明显统计学意义（t=0.784，1.057，0.628，0.754，1.187；P＞0.05），（见表4）。

表4 两组患者食管动力学指标比较（±s）

表4 两组患者食管动力学指标比较（±s）

指标t P LES长度（cm）LES静息压（mmHg）CFV（cm/s）IBP（mmHg）DCI平均值非酸性GERC组（n=32）2.97±0.42 18.24±3.76 4.11±0.34 8.78±2.04 934.57±175.68酸性GERC组（n=28）3.07±0.24 25.45±2.18 4.56±0.19 9.05±1.27 952.36±190.72 0.784 1.057 0.628 0.754 1.187＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

四、2、组患者RSI评分的比较

在非酸性GERC组中，RSI评分25.00（8.00）显著高于酸性GERC组16.00（6.50）（Z=-3.105，P＜0.05）。此外，在每个问题的得分上，非酸性GERC患者的“持续清嗓”和“呼吸困难或窒息发作”比酸性GERC患者更明显，（见表5）。

表5 酸性和非酸性GERC患者RSI评分的比较

讨 论

一项大规模研究显示，18%的患者出现了LPR症状，16%的患者出现了GERD症状［4］。当出现酸反流时，胃内容物可能刺激食管粘膜、咽部和喉部［5］。然而，食管粘膜可以防止生理性反流，这在咽喉部尚观察不到。因此，胃食管反流可导致LPR的发生。由于诊断工具的局限性，目前还无明确的LPR诊断标准。LPR的喉咽表现和内镜检查结果往往是非特异性的。

GERC在西方国家占慢性咳嗽的10～40%，在中国占6～20%［6］。随着诊断技术的发展，高分辨率食管测压和24 h pH监测已被用于评价酸性和非酸性胃食管反流的发生及与咳嗽有关［7］。然而，临床实践诊断中由于咽返流很容易受到吞咽的影响，咽喉部检查和24 h pH值监测也是不可靠的。鉴于咽部症状是连续性的，而不是急性的和突然的，不同于咳嗽和烧心，从而使记录pH值困难。有研究表明，近端反流可能存在于LPR和健康对照组的患者中，反流物的性质主要是非酸性的，这可能与LPR引起的粘膜损伤有关［8‑9］。首次发现伴有LPR的GELC患者更易受到近端反流和非酸反流的影响，在这些患者中，气体反流更为常见，这种类型的反流可能是LPR合并GELC患者咽喉损伤的一个重要原因。

近年来的研究表明，唾液中胃蛋白酶的检测对LPR的诊断具有较高的敏感性和特异性，且与喉部炎症的严重程度密切相关［10］。然而，LPR组与正常对照组的唾液胃蛋白酶含量并无差异，唾液胃蛋白酶与反流次数和反流症状之间也无相关性［11］。目前，唾液胃蛋白酶检测对LPR的诊断价值仍存在争议［12‑13］。有研究表明，RSI（基于重要特征症状）和反流发现评分（基于喉镜病理加问卷调查）可有效诊断LPR［14］。现有临床研究表明，RSI是一种无创、简单、有效的诊断工具，与GERDQ相比，它更易于在临床实践诊疗中使用。本研究发现，在非酸性GERC组中，RSI评分显著高于酸性GERC组。此外，在每个问题的得分上，非酸性GERC患者的“持续清嗓”和“呼吸困难或窒息发作”比酸性GERC患者更明显。因此，RSI对LPR和GERC的临床表现进行筛选，再进行抗反流治疗，可成为确诊LPR的有效方法。RSI评分对非酸性GERC的预测相对准确。早期研究表明，非酸性GERC患者主要表现为气体反流［15］。说明近端回流是非酸性的，这可能是LPR的主要原因，表明LPR和GRC之间存在重叠，特别是非酸性GERC。

胃蛋白酶是非酸反流性咽喉损伤的主要原因［16］。目前普遍认为胃蛋白酶只在酸性环境中起作用。Johnston等［17］在非酸性环境中发现胃蛋白酶也可能导致咽喉粘膜损伤。在非酸性环境中，喉部和下咽部的上皮细胞可能以受体介导的方式与胃蛋白酶发生内吞作用；胃蛋白酶进入低pH值的小泡后，变得活跃并发挥作用。当pH值为7时，胃蛋白酶可能对细胞造成损伤，这与喉镜检查结果和症状有关，提示细胞内环境可能激活胃蛋白酶。Johnston等［18］同时也证实高尔基体的pH值为5，高尔基体中40%的胃蛋白酶可以被激活。因此，失活的胃蛋白酶在细胞内吞入后可在低pH值的细胞内室（如高尔基体）被重新激活，引起细胞损伤。这提示，胃蛋白酶即使在非酸性环境中是引起咽喉炎发生的一个关键原因；大多数无酸反流的LPR患者也会出现一系列的咽喉损伤症状。

综上所述，通过RSI评分评价GERC，结果显示GELC患者更可能有近端反流（回流更接近咽喉），表明LPR和GELC之间重叠，并且GECC患者总是以非酸反流为特征。本研究纳入病例数较少，未设置随机对照处理，可能存在选择性偏倚，因此仍需大样本的随机对照研究来明确GERC患者的酸反流特点，诊疗及相关病理生理机制。