高同型半胱氨酸血症与脑出血相关性研究进展

初敏 滕继军 杨丽英 李宏 张亮 刘丽君

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是一种含硫氨基酸,为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的重要中间产物,正常情况下在体内能够被分解代谢而维持在较低水平。血浆Hcy水平受年龄、性别、遗传因素(5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因、胱硫醚合成酶基因、5-甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲基转移酶还原酶基因等均可通过改变酶活性而影响Hcy代谢)、营养状态(叶酸、维生素B6/B12水平)、生活方式(吸烟、饮酒、咖啡、体育锻炼等)、药物(如激素、抗癫痫药物、甲氨蝶呤,左旋多巴、降脂药和维生素B6拮抗剂等)及某些疾病(肾功能异常、类风湿性关节炎、内分泌疾病、肠道疾病等)的影响[1]。空腹状态下,正常血浆Hcy浓度为5～15 μmol/L。血浆Hcy>15 μmol/L即高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)。根据Hcy升高的程度不同,分为轻度(16～30 μmol/L)、中度(31～100 μmol/L)和重度(>100 μmol/L)HHcy[2]。人群中约5%～7%的人患有HHcy。随着年龄增长，HHcy的发生率逐渐升高,在60岁及以上的人群中,其发生率可达43%～47%[3]。1969年McCully等[4]首次发现HHcy可能通过促进纤维蛋白沉积、氧化应激、释放细胞因子、参与炎性反应等机制导致动脉粥样硬化。除脑动脉粥样硬化外,目前研究还发现HHcy可能参与多种神经系统疾病的发生,包括偏头痛、帕金森病、痴呆、多发性硬化、癫痫等。

脑出血是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血,约占所有脑卒中的10%～15%[5],临床表现取决于出血部位和出血量。脑出血后可能遗留不同程度的言语、吞咽或肢体功能障碍,认知障碍、精神障碍等,或者并发癫痫、感染、血栓栓塞等不良事件,给患者及家庭造成巨大的经济及精神负担。在全球范围内,每年新发脑出血患者约200～300万,年发病率约为24.6/10万。在我国,脑出血的发病率约为60～80/10万,远高于西方国家[6]。高血压是导致脑出血最常见的病因,其他少见的病因包括脑血管畸形、脑血管淀粉样变性(cerebral amyloid angiopathy,CAA)、动脉瘤、血管炎、烟雾病、颅内静脉窦血栓、凝血功能障碍(血液病等)、药物相关(溶栓、抗凝、抗血小板药物等)、原发性或继发性颅内肿瘤等。目前的研究一致认为HHcy是缺血性脑血管病的独立危险因素之一。但是关于HHcy与脑出血的相关研究较少。张英等[7]研究发现，脑出血患者中HHcy的比例高达71.2%。一项纳入503例脑出血患者的研究发现HHcy患者发生脑出血的风险是对照组的1.94倍[8]。一项meta分析发现，脑出血患者的血Hcy水平明显高于健康对照组,而脑出血患者的血Hcy水平与缺血性脑卒中患者无明显差异[9]。也有研究报道HHcy与丘脑出血的血肿体积明显相关[10]。在脑出血急性期给予降Hcy治疗可改善患者的预后[11]。以上研究结果均提示HHcy可能与脑出血的发生有关,但其机制尚不完全清楚。现就HHcy与脑出血及其他脑出血性疾病的相关研究进展做一综述。

一、HHcy和高血压脑出血

高血压是导致脑出血最常见的病因。伴有HHcy的原发性高血压称为“H型”高血压,约占我国成年高血压患者的75%[12]。且HHcy与高血压在导致心脑血管事件上存在明显的协同作用,Graham等[13]进行的大样本流行病学研究发现“H型”高血压患者心血管事件发生率较单纯高血压患者高出约5倍,较正常人高出约25～30倍,而HHcy与吸烟、高脂血症等危险因素之间的协同作用不明显。

秦青通等[14]研究发现，单纯高血压患者及原发性脑出血患者血浆Hcy水平显著高于健康对照组,且原发性高血压脑出血患者Hcy水平升高更显著,差异具有显著统计学差异,提示HHcy有可能增加高血压患者发生脑出血的风险。近年来很多研究者也发现发生脑出血的高血压患者Hcy水平显著升高,Hcy水平与脑出血的发生及预后紧密相关,较高的Hcy水平可能与脑出血后早期的神经系统功能恶化有关[15]。

关于HHcy增加高血压脑出血发生风险的机制尚不完全清楚。动物研究发现，在野生型小鼠中,经颈动脉注射Hcy后在活体视频显微镜下可看到明显的软脑膜静脉渗漏,而在基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9，MMP9)基因敲小小鼠中则未观察到这种现象,提示Hcy可能通过激活MMP9增加小鼠脑血管内皮细胞通透性,破坏血脑屏障[16],进而增加脑出血的风险。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)是一类参与细胞外基质降解和重构的内源性蛋白酶,其活性受基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metallproteinases,TIMPs)调控[17]。MMP9是MMPs家族中最重要的成员,又称为明胶酶B,主要功能是水解细胞外基质,参与多种生理和病理过程。近年来在患者和动物模型中发现,脑出血后脑组织和外周血中MMP9表达增加[18]。Abilleira等[19]发现早期血清MMP9表达水平升高与脑出血患者脑水肿相关,最终导致出血3～6 d后临床神经功能低下。Gao等[20]发现脑出血时,MMP9表达在第3天达到高峰,与脑水肿程度一致。有研究发现在小鼠脑血管内皮细胞(bEnd3)中,Hcy可能通过细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)信号通路和抑制γ-氨基丁酸(γ-aminbutyric acid，GABA) 受体而进一步激活MMP9[21]。MMP9可能通过降解细胞外基质和脑血管周围基底膜的IV型胶原酶、层粘连蛋白和纤维连接蛋白、激活血管内皮生长因子和凝血酶以及诱发细胞凋亡等机制破坏血脑屏障,参与脑出血的发生[22]。

二、HHcy与颅内动脉瘤

颅内动脉瘤是颅内动脉的局部血管壁损害,形成异常膨出,多发生于动脉分叉处,任何年龄都可发病,40～60岁常见,一旦破裂出血致死率和致残率极高。

在动物实验中发现,HHcy有可能增加颅内动脉瘤发生和破裂的风险[23-24]。一项在汉族人群中进行的研究发现HHcy是颅内动脉瘤的独立危险因素,而叶酸和维生素B12因为可以调节Hcy代谢而表现出对颅内动脉瘤的保护作用[25]。但Rosi等[26]发现HHcy与颅内动脉瘤并无相关性。

三、HHcy与CAA

CAA以β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)沉积在皮质和软脑膜的动脉、小动脉,破坏血管结构特征,是自发性脑出血的常见原因[27],通常发生在老年人。发病率随着年龄的增长而增加,55岁以下的患者中发病率很低,60～69岁人群中发病率约30%,70～89岁人群中发病率约为50%,典型临床表现为脑叶出血[28]。Lee等[29]在脑出血的一项临床研究中发现9.7%的患者出血原因为CAA。日本的一项对于老年人的尸检研究报告,与CAA相关的脑出血事件占约19.6%[30]。动物研究证实在阿尔茨海默病转基因小鼠中,饮食诱导的HHcy可明显增加脑组织小血管壁Aβ的沉积导致CAA,其机制与HHcy诱导的载脂蛋白E(结合并清除Aβ)的水平显著降低有关[31]。

四、HHcy与静脉溶栓后脑出血

用重组组织纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator,rtPA)静脉溶栓是急性缺血性卒中的重要治疗措施之一,早期血管再通可恢复缺血脑组织的血流灌注,静脉溶栓血管的再通率最多仅50%左右[32],症状性脑出血的发生率为1.7%～8.8%[33]。HHcy是否会增加急性脑梗死患者静脉溶栓后脑出血的风险目前尚不明确。多项研究表明,在小鼠及大鼠的局灶性缺血再灌注实验模型中MMP-9显著增高[34-36]。如前所述,HHcy可能通过多种机制激活MMP-9降解细胞外基质减弱血管壁弹性从而增加溶栓后脑出血的风险[37]。 Yao等[38]在2016年针对中国溶栓后患者的一项临床研究中指出HHcy显著增加脑梗死患者rtPA治疗后24 h内脑出血的风险。Cong等[39]在中国的临床研究发现Hcy>17.7 μmol/L是rtPA静脉溶栓后发生脑出血的独立危险因素。然而,Ribo等[40]针对溶栓后的美国急性脑梗死患者研究中发现HHcy与脑出血的发生并无相关性。

五、HHcy与微出血

脑微出血是由于脑小血管壁损害,血管内红细胞等成分渗出至周围血管间隙,导致含铁血黄素等物质沉积于脑实质内的一种亚临床病变,是脑小血管病的一种亚型,其数量和分布与脑出血密切相关,老年人群脑微出血发病率为11.1%～25.3%,80岁以上可高达38%[41]。国内外文献对于HHcy与脑微出血的相关性研究较少,在2010年Ovbiagele等[42]报道HHcy与卒中和TIA的患者脑微出血检出率的增高明显相关。Wang等[43]的研究表明HHcy增加了大动脉粥样硬化型急性缺血性卒中患者脑微出血发生的风险,且脑微出血分级与血清Hcy 水平呈正相关。在最近的一项研究中,Nam等[44]在健康人群的研究中发现HHcy与脑微出血的发生呈剂量依赖关系。对于HHcy与微出血的相关性,将来仍需要大量的样本来证实。

六、小结

脑出血是一种高致残率、高死亡率的疾病,寻找可控因素预防其发生尤为重要。HHcy作为缺血性脑血管病的独立危险之一,在缺血性脑血管病的防控中已经受到重视,而在脑出血及脑出血性疾病的研究中,虽有文献提出HHcy与之无相关性,但大多数资料提示两者相关的可能性较大。 HHcy可能通过多种机制激活MMP9,增加颅内动脉瘤发生和破裂的风险以及加重CAA等机制增加脑出血的发病风险。在临床工作中,控制HHcy可能有助于预防脑出血的发生,改善脑出血患者的预后。关于HHcy与脑出血的相关性,需要大样本的队列研究来进一步证实。