严重出血战创伤伤员的输血管理

刘莉莎 聂洪鑫 孟辉

战伤和非战时创伤伤员的出血是导致死亡的主要原因。出血控制的因素也是比较多,从受伤出血时处理开始,手术出血控制和从受伤到手术时间是最重要的阶段。然而,院前环境的治疗措施和围术期治疗方法影响救治效果。最近十年,严重出血战创伤伤员在复苏和输血管理方面发生了转变,血的重要性概念也是经历了从使用全血到放弃全血转用晶、胶体液再转回到使用全血和血制品的过程。其重点是尽早输血、重视凝血、减少晶体与胶体液输入[1]。目前,静脉输血指征是基于输血作为急性出血失血的最佳替代物。历经两次世界大战、朝鲜和越南战争、阿富汗和伊拉克战争以及近期的中东战争,成千上万的战斗伤员因出血而伤亡,输血管理已经被人们所关注。

一、损伤控制复苏(damage control resuscitation,DCR)

DCR是近十年来流行的一个术语。既往临床研究认为全血基础复苏(止血复苏)与减少出血的死亡并没有相关性[2-5]。全血基础复苏是使用全血(新鲜、温暖或冷藏)或使用血浆、血小板、红细胞单位比例(1∶1∶1)的血液成分。随机最优的血小板和血浆比率(pragmatic randomized optimal platelet and plasma ratios,PROPPR)随机对照试验支持止血复苏[6]。虽然24 h和30 d的伤亡率在PROPPR 的1∶1∶1和2∶1∶1之间差异没有统计学意义,但1∶1∶1的比例减少了24 h的出血死亡和缩短了临床止血时间[6]。除了止血复苏,DCR的原则还包括:外科手术快速地控制出血、允许低血压、维持常温、使用机械和静脉止血辅助剂、最低限度使用晶体和胶体[4,7]。虽然早期允许性低血压被描述为DCR的一个组成部分,非创伤性脑损伤的血压阈值至少为90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),但这一观点还需要进一步研究。此外,随着复苏从晶体方法向血液复苏方法转变,为提高细胞灌注而升高血压是可以容忍且不会产生血栓。所以,利用变化不大、更自由的目标血压来进行血液复苏受到重视。

过去的创伤复苏模式支持使用2l晶体,如果继续出血就可使用红细胞。只有当实验室的评价表明伤员需要时再加入血浆和血小板。现在普遍认为，有生命危险的出血伤员上述办法应予放弃,不再被视为最佳措施[3,6,8-9]。晶体的有害影响是多方面的,如稀释性凝血病和贫血、晶体促炎作用对内皮细胞的损伤、高氯代谢性酸中毒。有研究表明，即使体积很小的晶体也会增加发病率和死亡率[6,8,10],晶体复苏与呼吸窘迫综合征的发生率增加有关,如腹部、四肢综合征和手术部位感染是以剂量依赖的方式发生[8]。接受创伤剖腹手术的伤员在采用DCR原则之前,较高剂量的晶体是预测死亡率的独立指标[11]。

二、全血复苏的重要性

战地救治中全血的应用有着悠久的历史。在第一次世界大战、二战、朝鲜战争和越南战争早期阶段,全血是治疗出血的主要复苏液。全血有温暖的新鲜全血和冷藏的全血(cold-stored whole blood,CWB)两种主要形式。现场采集新鲜的全血立即给予严重出血伤员进行输血,结果是常见的和特殊的输血传播性疾病筛查不能完成。理想的情况是不论何时输血都来自预选的献血者,并能对HIV、HEPA-titis B和C进行快速检测。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)支持推荐CWB使用常规的技术进行收集和测试,然后在2～6℃储存最多21 d(许可证的有效期可达35 d),这是以血小板止血功能与红细胞储存损伤关系的体外研究为基础[12]。无论何时在军事环境中被使用,最常见的方式是在美国本土收集全血,然后运往海外的军事治疗基地。

在20世纪70年代,出血模式发生了转变,从全血复苏到晶体复苏的首次使用,然后到首次应用血液成分进行治疗。尽管这个复苏策略缺乏高质量临床证据支持,但它还是被广泛采用。现已有数据支持这一转变的方式,即采用全血策略治疗创伤性出血[3,6,13-15]。在最近的中东战争初期,使用全血的方式是移动血库,最常见的血液制品是温暖的新鲜全血。一项大规模的回顾性研究[15]对接受全血不输血小板治疗的伤员与接受血小板平衡复苏的伤员进行比较,结果显示，接受全血的伤员在24 h和30 d内具有较高的存活率。1991年一项随机对照试验证明[16],与1∶1∶1单位比例的血液成分比较,CWB在小儿心脏手术中减少了出血、改善了血小板功能。与储存在22℃的血小板相比低温保存全血对凝血效果有所提高,这可能是由于血小板储存在标准的4℃。除此以外,CWB更是一种抗凝血剂和添加剂比较少的浓缩产品[17-18]。

多因素可提示冷藏低滴度O组全血(low-titergroup o whole blood,LTOWB)的耐受性并有效替代全血。重建的全血:储存在22℃的血小板增加了细菌污染的风险:与A型血浆(没有滴度测试)相比LTOWB的溶血风险更低,无论何时输血都不用匹配血小板:LTOWB可用于任何ABO血型的伤员,减少潜在致命性ABO血型不匹配而造成可怕输血反应的可能性。当然,“低滴度”的定义尚未确定。<1∶256的阈值,自二战以来一直被美军使用也是目前的标准[17,19]。进一步提高LTOWB安全性的另一种方法是减少白细胞,它可以减少发热反应、CMV传播和人类白细胞抗原(HLA)异型化[20-21]。

冷藏LTOWB的效益是基于增加了有效性。因为储存时间增加到21 d,并且提高了输入最佳产品的及时性和简单性。截至2017年9月,伊拉克和阿富汗战争期间共输注了10 568 U的全血,这些输血主要发生在前沿手术队和战斗支援医院。对提高特种部队和常规军事部队的效能和安全性来说,出血时的全血输血是一个积极的应用研究领域[22]。血液产品的有效性通常存在许多疏散平台。特种作战部队的医务人员在已定的任务中携带LTOWB。随着院前输血救治生命价值的不断确立,这一策略变得越来越普遍[23-25]。院前环境新鲜的全血或冷全血输血不仅可行而且后勤保障体系也是比较健全。最重要的原因是这一策略与降低危及生命的战斗出血伤员伤亡有关[23,26]。

三、战地战伤伤员输血时机

需要大量输血的战斗伤员,其死亡率高达39%,而这些伤员很可能从平衡的全血复苏中获益最大[13,24,27-29]。出血是创伤后可预防死亡的最常见原因。在战伤和创伤中,绝大多数的死亡发生在复苏的院前阶段。在美国,据估计1年有3万人由于出血死亡,其中可预防的25 000人死于院前[30]。创伤性出血的死亡速度也非常快,通常是在入院后2 h内发生[6,31]。血液产品的快速供应与提高战斗伤亡者的生存能力密切相关。Kotwal等[32]研究显示,减少运输时间提高了军事伤亡者的生存能力,院前输入血液制品能有效地改善战伤伤员早期和30 d的生存情况。由于所有死亡的军人都能获得详细数据,因而与其他院前输血研究相比这一结果是独一无二的。研究表明[26],开始输血的平均时间是伤后36 min或救援直升机到达后7 min,如此做法可明显提高生存率,并维持具有院前输血能力的战创伤系统。

最近的中东战争参战军人目睹了全血输血的临床疗效,这个老方法正在被多个战伤和创伤机构进行的研究所证实。虽然还没有开展一项前瞻性随机临床试验,但将全血与平衡成分疗法进行明确的比较,已有的历史证据和现有证据对前瞻性随机调查的必要性提出了挑战。

四、止血复苏辅助方法

全血复苏策略的经验证实,无论何时都应尽可能地伴随一种目标导向的复苏方案。它有利于休克和凝血病早期诊断的目标导向疗法与救护技术应用,既可在复苏中起到一定的作用又能优于基于经验的比例成分疗法[33]。机械止血和静脉止血药物也有助于降低创伤性失血性休克的发病率和死亡率。

(一)目标定向止血复苏

血栓弹力图(thromboela-stography,TEG)和血栓弹力测定(thromboelastometry,ROTEM)是实验室检测的两种方法,TEG和ROTEM能为出血伤员提供目标导向的止血复苏。这些测试方法提供了有关凝血块的进展、稳定和溶解动力学等方面的高质量信息,也反映了体内止血的各个方面。不过这些方法的最终效益结果还仍在研究。现在人们已经充分地认识到基于等离子体的研究,这些实验是为了评估已有出血伤员的缺陷,例如活化部分凝血活酶时间和国际标准化比率不能预测外伤后的凝血病。一项小型成人创伤对照试验(RCT)发表在Cochrane回顾后[33],用TEG引导的复苏改善了生存率。但这一观点需要更多的多中心研究来证实。

(二)氨甲环酸

氨甲环酸(tranexamic acid,TXA)是一种有效的抗纤溶药物,用于减少先天性凝血和择期手术患者失血已有很长的使用时间。2010年首次进行了用于创伤方面的评估,已证明减少了输血需求并能提高战伤和创伤伤员的存活率[34]。由于血栓栓塞事件的发生率和死亡率比较高,需要接受TXA治疗的出血创伤伤员,给予时间是受伤后3 h内[34-37]。初步的军事数据支持在战斗创伤岀血的伤员应用TXA,无论何时与血液复合复苏一起使用,它都能改善凝血病和生存的措施[34]。最近的文献显示战斗伤员使用TXA会增加静脉血栓栓塞的风险[38]。此外,大规模回顾性分析结果表明，对战斗创伤伤员使用TXA对死亡没有益处[38]。针对严重岀血战创伤伤员,当前的军事急救指南建议在3 h以内支持使用TXA,否则会导致明显的出血[35]。在创伤中心,创伤性出血伤员使用TXA尚未得到广泛应用[38]。对黏弹性试验(TEG或ROTEM)显示高纤溶的伤员,及时使用TXA可能有治疗价值,并能改善预后。

(三)冻干血浆

如果成分疗法输入的血液制品不是全血,血浆是必不可少的基本要素。考虑到新鲜冷冻血浆(fresh frozen plasma,FFP)的重量和温度要求,战时一、二线使用FFP是不切实际[39-40]。美国陆军研制了冻干血浆(freeze-dried plasma,FDP)以拯救二战期间的战斗伤亡伤员,但目前在美国不允许使用。FDP是在德国和法国生产,在欧洲的一些国家使用。与解冻的FFP相比,FDP在战术环境中更受青睐。因为FDP能够快速重组、在不同温度下保持稳定、携带方便和不需冷藏[41]。直到最近只有美国陆军特种作战部队使用FDP。考虑到它的实用性、可行性以及欧洲盟国使用的长期经验,在FDA正式批准之前美国军方允许使用FDP。随后于2017年9月,海军和空军部队下达了使用FDP的命令[40,42]。以色列国防部已经评估了FDP作为一种潜在的辅助手段来治疗创伤性出血[42-43]。美国正在研究开发多种FDP产品以获得许可。因此,评估FDP疗效和安全性的研究正在进行。

(四)纤维蛋白原浓缩和冷沉淀

创伤性出血时纤维蛋白原水平会预先下降,而这种低纤维蛋白原血症会导致更严重的后果。单中心回顾性分析研究表明早期补充纤维蛋白原会改善大量输血的有严重骨盆骨折的伤员预后[44],纤维蛋白原也可以从冷沉淀中获得。纤维蛋白原浓缩物优于冷沉淀的好处包括:不需要ABO组匹配,管理不涉及解冻时间延迟,更多的纤维蛋白原可以在小体积中溶解,并能快速地祛除液体超负荷[45-47]。冷沉淀的优点是含有VWF、因子VIII和XIII,其中每一个成分对止血都很重要。创伤所致的凝血病在复苏时目标纤维蛋白原浓度通常设定在150 mg/dl以上[48]。无论是作为浓缩物还是冷沉淀,补充的纤维蛋白原都需要进一步评估创伤性损伤和出血性休克伤员使用的适应证和治疗目标。

(五)凝血酶原复合物浓缩剂

凝血酶原复合物(prothrombin complex concentrates,PCCs)能快速逆转与维生素K激动剂相关的凝血病[50-51]。在动物模型中,因子Ⅲ和因子Ⅳ与PCCs通过短暂地改变凝血酶原时间来改善个体凝血因子,但没有持续有效地提高治疗消耗性的岀血凝血病[52]。目前,PCCs主要用于治疗服用维生素K拮抗剂的伤员出血。

总之,结合笔者的基础与临床研究结果[53-56],在军事人员伤亡中因出血造成的创伤后可预防死亡的比例很高。这些可预防死亡的绝大多数战伤伤员发生在院前复苏阶段。院前使用血液产品可以降低出血死亡的风险。全血提高了院前和院内的使用率、安全性和后勤效益。无论何种情况,在没有全血时血液成分应按比例模仿全血来使用。此外,FDP是一种有价值的复苏解决方案。TXA、冷沉淀、纤维蛋白原浓缩物和PCCs等辅助方法仍需进一步研究。