对比剂肾病风险预测的研究进展

王子龙 孙百义 裴慧 张焕轶 杨申 周发展

目前冠心病(冠状动脉粥样硬化性心脏病)(coronary heart disease,CHD)的发病率逐年增高[1],冠状动脉造影术(coronary angiography,CAG)及经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI)是诊断及治疗CHD的重要手段。由于复杂介入手术的开展,手术中对比剂的使用量增加,对比剂肾病 (contrast-induced nephropathy,CIN)的发生率不断升高,已成为医源性急性肾功能衰竭的第三大病因[2-3]。CIN诊断主要依据血肌酐(serum creatinine,SCr)水平,但SCr水平会受患者遗传、年龄、性别、代谢药物等多种因素的影响,因此缺乏特异性[4]。目前国内、外学者都在努力探寻更为准确的预测方法来减少CIN的发生。本文就对比剂肾病的风险预测进行文献综述,以期为该领域研究提供科学依据。

一、CIN的定义和发生机制

1.CIN的定义及诊断标准

关于CIN的定义及诊断标准,目前最常用的是:排除肾功能障碍系其他原因所致,血清肌酐绝对值在使用对比剂后24～72 h内至少增加44.2 μmol/L (0.5 mg/dl) ,或较使用前患者血清肌酸酐值在原有基础上增高25%以上[5]。非少尿型急性肾衰竭是CIN常见的临床症状;造影后,患者的SCr水平通常于24 h内升高,96 h达到峰值,7～10 d后恢复到正常水平;对比剂使用后,大部分患者的肾功能可自行恢复,部分患者早期出现可逆性少尿,但也有患者存在程度不同的不可逆性肾损伤,最终需肾脏替代治疗[6]。

2.CIN的发生机制

对比剂引起的肾病主要有两种机制:肾缺血和直接细胞毒性作用[7]。对比剂能促进内皮素和腺苷的释放,引起肾血管收缩、肾髓质血流减少,从而导致肾脏的缺血缺氧性损伤;还可以增加活性氧的产生和释放[8],通过渗透性坏死或空泡化介导,从而对肾小管细胞产生直接的细胞毒性作用;一氧化氮的生成减少也参与CIN的发生。此外,免疫反应可能参与CIN的发生,Iyer等[9]研究表明,在使用对比剂后,循环中免疫球蛋白E和肥大细胞浓度较高的患者更易引起肾功能损伤。

二、CIN的预测工具

1.Mehran评分

2004年首次报道了一种评估CIN风险的方法即Mehran评分,根据不同指标进行打分:主动脉球囊反搏术、低血压、NYHA Ⅲ/Ⅳ级心力衰竭和/或肺水肿病史(5分);血清肌肝>132 μmol/L、年龄>75岁(4分);贫血、糖尿病史(3分);对比剂剂量1分/100 mL;肾小球滤过率估测值(e GFR)60～40(2分),40～20(4分),<20(6分)[10-11]。根据该评分标准,规定总分≤5分为低危,6～10分为中危,11～15分为高危,≥16分为极高危,CIN发生率分别为7.5%、14.0%、26.1%、57.3%。然而,该评分的纳入人群为美国东北部患者,并不适用于整体人群。另外,该评分统计患者大部分为稳定性CHD患者,不能反应整体CHD患者的真实情况,具有一定的局限性。

2.CHA2DS2-VASc评分

此评分标准在CHADS2评分的基础上演化而来,最初用于评估非瓣膜性房颤患者的脑卒中发生风险,后来发现年龄、高血压、糖尿病、心力衰竭等因素也是CIN的危险因子。Chou等[12]的研究显示，CHADS2评分能有效预测CHD患者PCI术后CIN的发生率。Wang等[13]也发现,CHA2DS2-VASc评分可作为CHD患者PCI术前诊断CIN的简单预测指标。CHA2DS2-VASc评分简单灵活,易于对CIN进行风险预测。

3.Chen 评分

Chen评分包括4个独立变量:年龄>75岁(1分),急性心肌梗死(1分),血清肌肝>1.5 mg/dl(2分),主动脉球囊反搏术(2分),根据以上评分标准,0～1分CIN发生率为0.63% ,2～4分CIN发生率为14.62%,5～6分CIN发生率为63.64%[14]。通过Chen评分风险分层,可对CIN进行有效筛查和管理,并及时采取一定的预防措施,特别是针对既往糖尿病患者进行适当的水化作用和限制造影剂用量,来降低PCI术后的并发症。

Mehran评分虽较CHA2DS2-VASc评分、Chen 评分早应用于临床,但Wang等[13]研究表明,CHA2DS2-VASc评分简单方便、易于临床应用,与Mehran评分具有同样的预测价值。Chen评分预测CIN发生的敏感度、特异度均高于Mehran评分[14]。

三、CIN的生化预测指标

1.中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)

NGAL与明胶酶B密切相关。作为AKI的早期损伤标志物,在损伤发生2 h内即可出现变化[15]。当肾脏开始呈现较轻微损伤时,血NGAL水平在SCr升高前1～2 d就表现出升高的敏感性,并与肾脏损伤程度呈正相关[16]。Liao等[17]的研究发现,冠状动脉支架植入术后患者血清NGAL水平可早期反映肾功能的变化,为CIN的早期诊断提供一定的依据。NGAL作为预测CIN发生的指标,具有易于检测、方便、快捷的特点,有较大的研究价值。

2.血清同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C(Cys-C)

Hcy是蛋氨酸与半胱氨酸代谢过程中的中间产物[18]。研究表明Hcy水平升高是动脉粥样硬化和血管内皮损伤的独立预测因子。Cys-C是一种由有核细胞合成的半胱氨酸蛋白酶抑制剂,通过肾小球滤过释放到血液中。部分研究[19-20]表明,在CIN的早期检测中,Hcy、Cys-C的浓度变化优于SCr作为生物标志物。因此,血清Hcy、Cys-C水平可作为CIN的预测指标。

3.高敏C-反应蛋白(hs-CRP)

CRP是在应激状态下由肝脏合成并参与炎症反应过程。在健康个体或病情稳定的患者中,CRP的浓度是稳定的[21]。Guoqiang等[22]的研究显示，高水平hs-CRP促进CIN发展的机制尚不完全清楚。CIN的发病可能受多种因素的影响,包括肾脏中炎性细胞因子的含量、趋化因子的增加、白细胞粘附因子的上调以及各种炎性细胞浸润等。hs-CRP是术后CIN的危险因素,根据术前hs-CRP含量,对存在较高风险患者采取一定干预措施,能有效预防术后CIN的出现。

4.氨基末端脑钠尿肽(NT-proBNP)

NT-proBNP导致CIN发生的可能机制(1)NT-proBNP是一种生物标志物,当发生对比剂所致肾损伤时,心脏容量负荷的增加导致NT-proBNP合成增多,从而抑制心肌收缩,降低心输出量,进而影响肾脏血流动力学,导致CIN。(2)NT-proBNP的含量可能与促炎性细胞因子、白细胞介素6(IL-6)的水平呈现相关,而后者可能是参与CIN的中间物质[23]。Lin等[24]研究显示,NT-proBNP是一种简单、快速和有用的实验室检测,在进行择期PCI的老年患者中,应进行常规检验。当NT-proBNP>1 133 pg/mL,可及早给予干预措施。

5.肾损伤因子1(Kim-1)

Kim-1是一种上皮细胞粘附分子,存在于CD4 T淋巴细胞和肾近曲小管上皮细胞中,当肾脏损伤后其表达呈显著上升。研究表明Kim-1对急、慢性肾损伤具有良好的特异性和敏感性[25],因此它是一项检测早期肾损伤的可靠生物标志物。在2型糖尿病人群中,发生CIN的高风险及其预后意义决定了进行风险评估及早期干预的必要性[26]。Liao等[17]发现，尿Kim-1水平能有效预测早期肾功能的变化,对CIN的早期诊断具有重要意义。

6.中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)

白细胞(特别是中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞)在炎症反应过程中起到至关重要的作用,同时也是心血管疾病的重要炎性标志物[27]。NLR能预测一些心血管疾病(CHD、心力衰竭等)的发病率和病死率。同时中性粒细胞计数越高,CHD的发病率和病死率也越高,而淋巴细胞计数与心血管疾病的发生呈负相关。NLR是中性粒细胞和淋巴细胞两亚群的比值,因此会具有更高的敏感性和更强的预测作用。李顺宝等[28]证实NLR>5.1是CHD患者PCI术后发生CIN的独立危险因子。

7.红细胞分布宽度(RDW)

RDW不仅能够测量血液循环中红细胞的体积,也能显示机体潜在炎性反应是否启动。炎症反应有促进红细胞生成的作用,抑制骨髓的造血功能、促红细胞生成素(EPO)的生成及红细胞的成熟,因此会使得幼稚红细胞被释放入血循环,导致RDW水平增高[29-30]。术前RDW水平可作为CHD患者PCI术后发生CIN的预测指标[31-32]。

综上所述,以上评分模型和生化指标在一定程度上预测CAG或PCI术后CIN的发生,但是目前仍缺乏专业性和针对性的评估系统实现对CIN的准确评估。临床上广泛应用的Mehran评分研究人群源于美国局部患者,不具有代表性且不适合整体人群,同时它仅能反应稳定性冠心病患者的CIN风险发生率,局限性较大。CHA2DS2-VASc评分和Chen评分虽然能有效预测CIN的发生率,但是也仅能作为CIN的筛查工具,不具备准确和科学评估CIN的能力。NGAL等生化预测指标也可作为预测CIN的重要判断依据,但敏感性和特异性有待提高。根据目前研究,进行多中心大样本的研究,形成一个手术前后集筛查与筛查后准确评估CIN发生风险于一体的、综合的CIN评估系统,即实现术前对CHD患者进行全面、有效的风险预测,制定个体化的预防方案;术后合理筛查并准确CIN评分,对CIN风险患者进行监管和追踪,对高风险患者及时给予治疗措施,以减少术后CIN的发生,促进患者康复很有必要。