增生性瘢痕局部注射治疗新进展

辛增桃，田 朦，靳林昊，黄 茵，张 刚

（广东医科大学附属医院，广东 湛江，524000）

增生性瘢痕是创伤后组织过度修复、细胞外基质沉积紊乱的结果，外观呈红色，隆起，患者常有瘙痒、疼痛等临床症状，不仅影响患者的容貌，导致患者心理障碍，而且关节部位的增生性瘢痕挛缩常导致功能受限，严重影响患者的生活质量。目前，增生性瘢痕的治疗尽管有多种方法可供选择，但局部注射治疗一直以来被广泛的应用与研究，且治疗效果确切。研究表明，局部注射治疗与其他疗法联合应用则治疗效果更佳。本文主要就常用的注射治疗药物及研究现状进行综述。

1 糖皮质激素类

糖皮质激素是目前公认治疗增生性瘢痕有效的激素类药物，其中最具有代表性和最常用的药物是曲安奈德（triamcinolone，TAC），已成为增生性瘢痕的一线用药。研究报道[1]，局部注射皮质类固醇可能会减少增生性瘢痕的厚度和体积，减少疼痛和瘙痒感，并使瘢痕更柔软。治疗机制在于皮质类固醇可以调节增生性瘢痕形成的许多方面，包括减少胶原合成；降低成纤维细胞和角质形成细胞的增殖能力；通过血管收缩减少氧和营养物输送；通过激活伤口内的胶原酶来增强胶原降解；抑制转化生长因子-β表达并抑制免疫调节细胞的迁移和吞噬作用。文献指出[2,3]，曲安奈德的注射量为10-40mg/ml，与利多卡因联合使用可以减轻与注射有关的疼痛，并且需多次治疗才能达到预期的效果。主要的不良反应包括色素减退、皮肤和皮下脂肪萎缩、毛细血管扩张、反跳和无效。

2 5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）

5-FU是一种嘧啶类似物，在体内受酶催化先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷，继而转变为尿嘧啶脱氧核苷酸。活活化型的尿嘧啶脱氧核苷酸能干扰核苷和DNA的生物合成，从而抑制迅速增殖的细胞，例如成纤维细胞[4]。试验研究表明[5-7]，5-FU在体外能抑制增生性瘢痕成纤维细胞的增殖，其抑制率随5-FU浓度的增加而增高；并且5-FU能明显抑制cyclinDl、CDK4、TGF-β1 mRNA的表达。

5-FU可用于对于糖皮质激素无效的患者，Haurani等[8]对21例增生性瘢痕患者，所有患者都曾接受过皮质类固醇治疗，但均失败。瘢痕组织内每2-4周注射50mg/ml 5-FU，总剂量500mg，结果 27%的患者有良好的改善，63% 的患者有极好的改善，随访1年无复发。Khare 等[9]比较了28例增生性瘢痕患者用5-FU治疗，24例患者予以糖皮质激素(对照组)。结果治疗组96% 的患者在一年后表现出瘢痕明显变浅，且与对照组（22%）相比，治疗组(4%)复发的情况较少。且Khalid等[10]研究表明，曲安奈德联合5-Fu局部注射治疗瘢痕效果比任何一种单一方案治疗更好。

3 A型肉毒素(botulinum toxin type A，BTX-A）

A 型肉毒素是由肉毒杆菌产生的一种强效神经毒素，通过抑制神经一肌肉接头处乙酰胆碱的释放，从而引起肌肉松弛性麻痹。研究表明[11-13]，BTX-A可以干扰成纤维细胞的增殖，下调转化生子因子β1（TGFβ1）的表达，降低胶原合成，减少结缔组织生长因子（CTGF）及α-平滑肌肌动蛋白（a-SMA）的表达，减小皮肤表面张力，从而改善患者瘢痕外观，达到预防和治疗的目的。

刘斌等[14]将80例增生性瘢痕患者随机分为观察组和对照组，每组40例，对照组采用曲安奈德局部注射治疗，观察组采用A型肉毒素局部注射治疗，结果显示观察组总有效率高于对照组，组间差异有统计学意义(P＜0.05)；6个月随访，观察组复发率低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。Huang等[15]对43例内眦赘皮矫正术术后患者采用BTX-A5U注射，对照组等量生理盐水注射，随访3-6个月，A型肉毒毒素治疗组的温哥华瘢痕评分有显著提高，86.7% 的患者对瘢痕和内眦赘皮的预后感到满意，没有严重的并发症报告。一项meta分析指出[16]，BTX-A 组与生理盐水对照组的患者满意率、视觉模拟量表均高于对照组,瘢痕宽度小于对照组，表明A 型肉毒毒素注射治疗增生性瘢痕有一定的疗效。同时研究表明[17-19]，A 型肉毒毒素联合糖皮质激素或激光对增生性瘢痕的疗效优于单一方案治疗。

4 维拉帕米

维拉帕米是一种钙离子拮抗剂，通过抑制胶原蛋白的生成来降解细胞外间质此外，维拉帕米可抑制白细胞介素(IL)-6、血管内皮细胞生长因子（VEGF）和成纤维细胞的增生。在一个动物模型中[20]，维拉帕米的局部给药已被证明可以抑制小鼠成纤维细胞的增殖和活性。维拉帕米在增生性瘢痕的治疗中已经被证明是一种很有前途的方法，不良反应比曲安奈德少，甚至可以作为曲安奈德的替代品用于增生性瘢痕的治疗[21]。Kant等[22]对58例增生性瘢痕患者治疗中指出，曲安奈德联合维拉帕米治疗增生性瘢痕最显著的影响是色素沉着、血管化、柔韧性、厚度、疼痛和表面积的改善，特别是瘢痕的厚度，随着时间的推移改善更明显。此外，联合应用曲安奈德和维拉帕米治疗小鼠增生性烧伤瘢痕的疗效与单独应用双倍剂量维拉帕米相当，甚至更好[23]。

5 脂肪及其衍生物移植

近年来，应用脂肪来源干细胞(adipose-delved stem cells，ADSCs)治疗和预防增生性瘢痕已成为一种很有前景的治疗方法。研究表明，ADSCs可以通过免疫调节、中和活性氧、分泌抗纤维化的细胞因子和生长因子、调节成纤维细胞以及分化为各种皮肤细胞等参与正常皮肤创伤的修复，达到抑制瘢痕和修复的作用[24-26]。一项meta分析指出[27]，ADSCs可促进增加血管生成，形成肉芽组织和重新上皮化，改善瘢痕颜色，增加瘢痕的可塑性。2013年，Tonnard等[28]制备纳米脂肪并应用于表浅皱纹、瘢痕及下睑暗沉的治疗，获得良好的临床效果。随后，许多学者将纳米脂肪用于治疗增生性瘢痕并取得良好的效果，王斐等[29-31]对80例增生性瘢痕患者进行自体乳糜脂肪注射，注射量为0.5 ml/cm2，结果所有患者经过3次治疗后，67例显效，8例有效，5例无效，总有效率为93.75%。经过随访随访半年以上，瘢痕明显软化、变平，无明显凸起部位，疗效稳定未见复发。并进行相关基础研究发现脂肪注射后瘢痕组织内的成纤维细胞密度及数量降低，I、III型胶原蛋白的排列、数量及形态趋于正常化。黄振等[32]对22例面部增生性瘢痕患者采用自体小颗粒脂肪注射，21例患者治疗后瘢痕充血减轻、质地软化、变平，痒、痛症状减轻。另外有文献报道，血管基质成分（stromal vascular fraction，SVF)可以恢复皮下脂肪组织并减少巨噬细胞和成肌纤维细胞的水平，有效地抑制增生性瘢痕形成[33,34]。

6 展 望

本文主要对当前增生性瘢痕局部注射治疗药物、方法及研究状况进行了回顾。结合目前来看，我们必须依据患者个体情况、瘢痕面积大小、瘢痕成熟程度以及患者期望值制定治疗方案，达到个体化治疗。展望未来，脂肪及其衍生物的局部注射治疗将成为一种新型的方法，但其作用机制及增生性瘢痕的形成机制仍是未来研究的重点。这样就可以设计随机、对照的临床试验以确定新治疗方法的效果，并进一步阐明增生性瘢痕形成中涉及的分子机制及将来开发新的预防和治疗策略。