新型冠状病毒肺炎患者并发肝功能异常的用药分析

夏晶，盛碧，吴莉，陈永刚，吴金虎

(武汉市第三医院药学部，武汉 430060)

自2020年1月25日开始，武汉市第三医院成为新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)定点医院，在收治患者过程中根据试行诊疗方案和早期定点医院救治经验，不断调整治疗方案，通过查阅同期住院的1326份COVID-19患者病历资料发现有84例患者在住院期间出现肝功能异常，入院时肝功能无异常，既往史无特殊，排除6例可能由疾病进展导致的肝功能不全，余78例考虑药物引起的肝功能异常。本文通过分析患者的一般情况、临床特征和用药规律，以了解临床用药和患者出现肝功能异常的相关性，为临床合理用药及优化治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1数据来源 数据来源于武汉市第三医院的东华标准版数字化医院信息管理系统2020年1月15日至3月10日所有确诊为COVID-19的住院患者，共收集1326例，其中住院期间出现肝功能异常的COVID-19患者78例，收集患者的一般情况，临床特征，检验数据及入院到出现肝功能异常期间使用的药物情况。

1.2纳入和排除标准 纳入标准：⑴西医第一诊断为COVID-19的住院患者，参考COVID-19诊疗方案(试行第七版)：①发热和(或)呼吸道症状；②具有COVID-19影像学特征；③发病早期白细胞总数正常或降低，淋巴细胞计数正常或减少。符合以上2条同时具备病原学或血清学证据之一：①实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性；②血清新型冠状病毒特异性IgM抗体和IgG抗体阳性。⑵患者入院时肝功能正常，住院期间出现肝功能异常，表现为转氨酶升高，肝功能指标异常标准：ALT>40 U·L-1，AST>45 U·L-1，TBil>21 μmol·L-1，AKP>128 U·L-1，r-GT>45 U·L-1LDH>240 U·L-1符合以上任意一项即为肝功能异常[1]。

1.3数据规范 用药情况统计：患者入院到出现肝功能异常期间有时间相关性的可能引起肝功能异常的所有治疗药物，包括说明书及文献报道的能引起肝功能异常的所有治疗药品。统一按通用名称统计药品，将相同通用名称的不同厂家、不同剂型药品合并。

1.4统计学方法 本研究采用SPSS 20版软件和Excel 2007对患者基本情况、临床特征进行统计分析，计数资料以百分比表示，组间比较采用卡方检验；采用SPSS Clementine 12.0 的 Apriori模型进行用药的关联性分析并网络图形化[2]。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1患者基本情况 78例患者住院期间出现药源性肝损伤，其中男：女为2.25：1，年龄21～91岁，平均年龄(59.77±13.96)岁；31%患者有慢性病史；平均住院时间(19.6±9.38)d，住院时间大于14 d占70.5%；入院时白细胞计数正常占87.2%，50%患者淋巴细胞百分比偏低，确诊患者以普通型为主，占75.6%，患者入院时，实验室检测生化指标，肝功能无异常，住院期间均出现肝功能异常，主要是转氨酶升高，无明显症状，转氨酶升高2倍以上的占74.4%，见表1。

2.2导致肝功能异常的高危因素分析 同期收治共1326例新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染确诊患者，不同住院天数、不同的联合用药情况下药源性肝损伤的COVID-19感染住院患者的药源性肝损伤发生率差异有统计学意义(P<0.01)，联用3种及以上可疑药物、住院时间大于28 d的患者药源性肝损伤发生率明显升高，而不同年龄、不同性别的患者肝损伤发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3肝功能异常患者药品使用频率分析 筛查患者从入院到出现肝功能异常期间的主要治疗用药，奥司他韦[3]、阿比多尔[4]、莫西沙星[5]、头孢哌酮/舒巴坦[6]、更昔洛韦[7]、甲泼尼龙[8]、阿奇霉素[9]、头孢曲松/他唑巴坦[10]、亚胺培南/西司他丁[11]等均有引起转氨酶升高的报道，连花清瘟[12]以胃肠道不良反应为主，未见转氨酶升高报道，以上药物与患者肝功能异常有时间相关性，且存在多药联合应用情况。见表3。

2.4导致肝功能异常用药关联性分析 对78例合并药源性肝损伤的SARS-CoV-2感染患者的用药关联性分析，疑似药物多有两种及两种以上的联用，最常见的联用是莫西沙星+头孢哌酮/舒巴坦、莫西沙星+阿比多尔和莫西沙星+甲泼尼龙，3种及以上药物联用时，最常见的是头孢哌酮/舒巴坦+更昔洛韦+莫西沙星、更昔洛韦+头孢哌酮/舒巴坦+莫西沙星和莫西沙星+甲泼尼龙+更昔洛韦，见表4，5。

表1 78例患者基本信息和临床特征统计

2.5导致肝功能异常用药关联性网络图 为可能导致患者肝功能异常的药物绘制关联网络图，图中连接线越粗表示关联越密切，即联用的可能性越大(图1)。由此得出，莫西沙星、头孢哌酮/舒巴坦、阿比多尔、更昔洛韦导致患者肝功能异常的可能性较大，药品联用可能导致不良反应发生率增加。

表2 导致药源性肝损伤的高危因素分析

表4 2种可疑药物关联性分析

表5 3种及以上可疑药物关联性分析

图1 致肝功能异常疑似药品关联网络图

3 讨论

3.1患者一般情况和临床特征分析 本研究共纳入患者78例，与研究报道[13]不同，男性比例显著高于女性，中老年人居多；31%患者有慢性病史；平均住院时间(19.6±9.38) d，疾病严重程度分型以普通型为主，78例患者入院时查生化肝功能无异常，住院期间均出现肝功能异常，平均在住院第(8.7±5.6)天出现肝功能异常，主要是转氨酶升高，患者无明显不适，多数患者转氨酶升高两倍以上，除1例患者肝功能异常后停用甲泼尼龙以外均未因不良反应停药，大部分患者加用甘草酸二铵护肝治疗，56.4%的患者出院时肝功能未恢复正常或未复查。

3.2导致患者肝功能异常的用药关联性分析 本研究结果显示，住院时间长(>28 d)，联用3种以上可疑药物，药源性肝损伤发生率明显升高，说明住院时间长、联用药物多是导致药源性肝损伤的危险因素。通过查阅病例，我院在SARS-CoV-2感染患者的治疗用药有一定的规律，莫西沙星、头孢哌酮/舒巴坦、连花清瘟、阿比多尔、甲泼尼龙、更昔洛韦、奥司他韦等应用较多，由于目前没有确认有效的针对SARS-CoV-2的抗病毒药物，故我院治疗方案主要结合前期同仁的治疗经验和外地援助医疗队的救治经验，以上药物在肝损伤发生率方面不尽相同，莫西沙星的肝毒性与其代谢产物有关[14]，其发生率不同报道差异较大，在0.26%[15]～3.88%[16]；头孢哌酮/舒巴坦引起的肝损伤程度较轻且可逆，发生率约1.51%[5]；阿比多尔可导致血清转氨酶升高，其应用于SARS-CoV-2感染患者的安全性和有效性需进一步临床研究证据支持；国内甲泼尼龙致肝损伤的报道较少，D'ARNOIO等[17]研究报道，甲泼尼龙引起肝毒性罕见，发生机制尚未阐明；更昔洛韦在儿科应用较多，肝功能异常发生率约2.1%[18]。我院同期收治SARS-CoV-2感染住院患者共1326例，肝功能异常发生率约5.88%，显著高于文献报道中上述药物引起肝损伤的发生率，多药联用很可能导致不良反应的发生率上升。值得注意的是，除连花清瘟、阿比多尔和甲泼尼龙，其他药物未获得新冠试行诊疗方案的推荐，特别是莫西沙星和头孢哌酮/舒巴坦在我院SARS-CoV-2感染患者的使用比例非常高，新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)明确指出，应避免盲目或不恰当地使用抗菌药物，特别是联用广谱抗菌药物。78例患者中78.2%患者入院时白细胞计数正常，重症患者比例低，莫西沙星(80.8%)和头孢哌酮/舒巴坦(47.4%)的大量使用存在过度治疗可能，根据表3，莫西沙星和头孢哌酮/舒巴坦也是最常见的联用，这样的联用是否使患者获益尚待进一步论证，但是不合理的联用增加患者不良反应发生率，导致新的治疗事件，延长住院时间，应避免无指征的联合应用广谱抗菌药物。

对我院SARS-CoV-2感染住院患者的用药进行分析，由于样本量有限，存在一定的局限性，不同医疗机构间诊疗方案存在差异，不能代表所有新冠患者发生药源性肝损伤的情况，本文是对SARS-CoV-2感染患者的用药和药品联用可导致肝损伤的现状进行分析，旨在对于SARS-CoV-2患者的药品联用，特别是广谱抗菌药物的联用安全性应引起重视。