新型冠状病毒肺炎治疗中超说明书用药与同情用药*

刘胜男，冀召帅，刘璇，杨继章，毛乾泰，艾超

(清华大学附属北京清华长庚医院、清华大学临床医学院1.药学部；2.临床试验机构办公室，北京 102218)

截至2020年5月，新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)尚无特定的药物或疫苗，也没有药物或疫苗经过充分的安全性和有效性试验，国内外推荐的抗COVID-19药物多基于既往临床使用经验，以及严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)、中东呼吸综合征(middle east respiratory syndrome，MERS)期间药物治疗经验。本文从超说明书用药和同情用药的角度对新冠肺炎的治疗用药进行梳理和分析，以期为构建和完善超说明书用药和同情用药监管体系提供参考。

1 疫情期间超说明书的使用

1.1超说明书用药发展现状 超说明书用药，又称药品未注册用法，是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在我国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批准的药品说明书记载范围内的用法。医学不断进步，临床诊治指南更新速度快，药品研发临床试验困难，特别是对于儿童、孕妇、老年人等特殊人群缺乏药物安全性数据，无论是适应证还是用法用量，药品说明书相对滞后，因此超说明书用药在临床上普遍存在。对于超说明书用药的合理性与规范性，目前有相关立法的国家有美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、日本、印度，其中美国和新西兰在法律层面允许合理的超说明书用药，印度从法律层面明确禁止。目前我国在国家层面尚未对超说明书用药做出规定，仅有广东省药学会在2010年发布过我国首个《药品未注册用法专家共识》，提出了超说明书用药的5点原则。2011年《三级综合医院评审标准实施细则》对超说明书用药管理提出了相关要求，各医疗机构基于此细则制定内部相关规章制度。四川省药学会于2013年、中国药理学会于2015年发布了《超说明书用药专家共识》。2015年，广东省药学会通过征集全国各三甲医院通过药事管理委员会的超说明书用药目录，发布了全国首个超说明书用药目录，随后每年对目录进行更新。

相比于国外，由于各方对超说明书用药的认识并不统一，国内并没有建立一套完整合理的超说明书用药管理体系。从临床角度，医生为了治疗某些疾病而超说明书用药，合乎医学基本原理，但不符合中国法律，遇相关医患纠纷需承担法律风险。从患者角度，超说明书用药可能受益，但也有可能会承担未知的用药风险和药物不良反应，所以伦理问题一直是超说明书用药的争论点。从国家角度，一方面超说明书用药涉及医保控费的问题，另一方面超说明书用药可能会诱导制药公司出于商业目的，推广超出药品说明书的适应证范围。如何促使合理的超说明书用药合法化，各方都在寻找最佳途径。

1.2COVID-19治疗的超说明书用药 自COVID-19暴发以来，国家卫生健康委员会制定并不断更新相关诊疗指南和用药指导，截至2020年5月，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》已更新至第七版，但仍然没有任何药物显示对于COVID-19的治疗特别有效，指南推荐了5种抗病毒药物，但均标明为试用[1]。针对这些药物的临床治疗效果，通过查阅国内说明书，检索相关文献，对相关证据进行汇总分析，结果见表1。

从临床研究来看，目前仅洛匹那韦/利托那韦(LVP/r)有LPV/r、利巴韦林(ARB)有直接的临床研究证据，但均属小样本个案报道或者回顾性研究，研究方法和条件存在一定的不足，其有效性还需进一步的临床试验进行验证。通过对比，这5种抗病毒治疗药物用于治疗COVID-19在我国均属于超说明用药。在COVID-19非流行期间，对于超说明书用药，特别是注射剂，为规避风险，我国多采用药事管理与药物治疗学委员会和伦理委员会审查通过，患者签署知情同意书后方可使用。但在COVID-19流行期间，IFNα和ARB这两种注射剂却超说明书的适应证用于COVID-19。这5种抗病毒药物超说明书用于COVID-19，理由之一为我国卫健委制定的COVID-19诊疗指南已明确指出可使用这5种药物进行治疗，其二为在COVID-19临床治疗过程中，无其他合理的可替代药物治疗，为了患者的利益可选择超说明书用药。因此，在COVID-19疫情下选择这5种药物治疗符合超说明书用药的原则。

表1 COVID-19诊疗指南(第7版)推荐5种抗病毒药物的相关证据

1.3超说明书用药的转化 面临一些疑难待解问题时，例如此次COVID-19疫情，医务人员仍然会进行超适应证用药的尝试，这也逐渐成为探索药物更多适应证的可行路径之一。2013年中国药理学会对全国45家医院进行超说明书用药调查，结果显示，24 家医院填报的 1652 项超说明书用药涉及的 998 种药品，超适应证用药的有 90.4%，超用药剂量和频率有 21.1%，超用药途径有 9.3%，超药品适用人群的有 3.9%[17]。一直以来，很多“老药新用”，最终经过临床试验增加或改变了原有用途，比如甲硝唑由治疗真菌感染和滴虫病增至用于抗厌氧菌感染；阿司匹林由解热镇痛进而用于防止血栓形成；丝裂霉素由抗实体瘤进而用于治疗白血病；A型肉毒毒素由治疗眼睑痉挛进而用于消除皱纹；雷洛昔芬由治疗骨质疏松症进而扩展用于预防女性骨质疏松等。很多超说明书用药，在合理的医学实践后被批准相应的适应证。在治疗COVID-19的药物方案中，除上述推荐的5种西药外，中医药在防治新冠肺炎中也发挥了重要作用。指南推荐“三药三方”，虽然这些药已经批准的适应证与COVID-19有一定相通之处，但用于该疾病的治疗，仍属于超适应证用药。随着疫情得到较好控制，中药的临床疗效观察显示，总体有效率达到了90%以上[18-19]。2020年4月，NMPA快速审批通过了连花清瘟颗粒/胶囊、金花清感颗粒、血必净注射液关于新增COVID-19适应证的申请。连花清瘟胶囊最初是2003年为治疗SARS研制的，随后不久，连花清瘟胶囊进入抗SARS新药快速审批绿色通道，2004年，该药又经国家食品药品监督管理局审查获得新药证书和生产批件，2020年4月14日又被快速审批通过新增COVID-19适应证的申请。金花清感颗粒、血必净注射液于2020年4月17日，由用于治疗COVID-19属于超说明书用药转化为非超说明书用药，即按说明书用药。从药物开发过程可见，应用是对药物的验证，新用是对药物应用的发展，即扩大药物的适应证。在临床实践中，超说明书用药往往推动了某些老药新适应证的发现。

2 疫情期间的同情用药

2.1同情用药发展现状 同情用药是“拓展性同情使用临床试验用药物”的简称，始于20世纪70年代的美国。一部分重症患者在尝试多种现有药物无效后，希望使用可能对他们有效的在研新药，一般只针对小规模个案患者，并未用于大规模患者群体。该制度的产生目的不是获取临床试验数据，而是保护病情危重患者的的健康和权益，体现了国家保护和促进公众健康的理念，美国和欧盟均立法规定了同情用药制度。同情用药涉及多种疾病的治疗领域，包括癌症、艾滋病、罕见病、心血管疾病以及其他感染性疾病等。借鉴国外经验，我国于2019年8月在新修订的《中华人民共和国药品管理法》(以下简称《药品管理法》)中规定“对于严重危及生命且尚无有效治疗手段的患者，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经伦理委员会审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内，将正在开展临床试验的药物用于其他病情相同的患者。”但同情用药使用的是尚在研究中并未获得批准上市的药物，可能导致无法预期的严重不良反应，在病情危重患者中使用存在一定的风险，也涉及伦理问题，相比于超说明书用药，同情用药并不常见，其适应范围、使用原则和审批程序都要遵循严格的法律法规。

2.2COVID-19治疗的同情用药 2020年1月31日，《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine，NEJM)报道了美国首例COVID-19患者，在同情用药原则下使用了尚未获批上市的在研新药瑞德西韦后，症状明显改善的结果。瑞德西韦是具有广谱抗病毒活性的研究性核苷酸类似物，动物模型中已显示出抗MERS和SARS的活性，但除完成了治疗埃博拉Ⅱ期临床试验，未经任何国家批准用于任何用途[20-22]。但体外研究表明其可能具有抗COVID-19的潜在活性，考虑到疫情的紧迫性，在别无选择的情况下将瑞德西韦按同情用药原则用于危重患者的治疗。

此次新冠肺炎暴发，危重患者对可能有治疗效果药物的迫切需要客观存在，国内外呼吁对于危重患者实施同情给药。2020年2月2日NMPA药品审评中心快速审批通过了瑞德西韦对COVID-19重症患者和轻、中症患者的两项Ⅲ期临床试验研究，计划入组患者761例。该试验历时2个月，因国内疫情控制好转，无法招募到符合要求的患者造成入组人数较低，两项试验于2020年4月15日提前终止，其研究结果尚未公布。2020年4月10日，NEJM报道了一项有关瑞德西韦的临床试验结果，该试验汇总了美国、欧洲、加拿大和日本在内的53例COVID-19确诊患者，试验数据表明68%重症COVID-19患者由于瑞德西韦的治疗临床症状得到改善[23]，但60%患者出现了不良反应。目前关于瑞德西韦治疗COVID-19的临床研究，在全球多个医疗中心正在开展，研究采取了随机、开放、多中心的研究方法，研究将评估瑞德西韦静脉给药的两种用药时间方案，截至2020年8月10日，相关研究结果并未公布。虽然2020年5月2日，美国食品药品管理局(FDA)批准了瑞德西韦的紧急使用授权，允许医院对COVID-19住院患者使用该药物，但目前还没有任何药物获得FDA的正式批准用于治疗COVID-19。

2.3同情用药的积极意义 瑞德西韦以同情用药方式用于治疗COVID-19引起国内医学界关注，也引发了业内对国内外制度的差异对比，由此看出我国同情用药制度的发展和不足。同情用药在美国发展有40多年，而我国刚起步，自2019年12月1日，我国新版《药品管理法》施行以来，目前没有一起同情用药的案例。虽然瑞德西韦在我国快速审批获得批准用于COVID-19患者，但依然是完成了药物临床试验审批流程后，仅限于临床试验使用，并非属于同情用药。同情用药通道的开通，一方面可以让部分患者得到及时、有效的治疗，另一方面在短时间内可以吸纳患者入组，加速临床试验药物研发的进程。

COVID-19暴发以来，随着寻找特效药和老药新用工作的推进，不少研究机构开展了COVID-19治疗药物的临床试验。截至2020年3月8日，检索中国临床试验注册中心和Clinicaltrials.gov共得到436项临床试验。筛选得出181项涉及药物治疗的临床试验，其中随机对照试验107项、真实世界研究4项、非随机对照试验70项。这181项临床研究中，5项由其他国家所发起，176项由中国研究机构发起，地区分布和药品分布分别见图1、表2。

3 讨论

虽然药物上市前有严格的临床试验要求，但对于特殊人群的研究通常不足，超说明书用药是各国普遍存在的一种药物治疗模式，在临床上不可避免。合理的超说明书用药有积极的临床价值，对某些疾病或者某些特殊群体的治疗可能起到很好的促进作用，但医药企业受利益驱使也会导致超说明书用药泛滥，超说明书用药还存在用药安全、医疗纠纷、医保拒付等诸多风险。近十年，国内外关于超说明书用药的文献呈上升趋势，据统计，2007—2018年发表的相关文献国内

图1 我国开展治疗COVID-19药物临床试验的地区分布

表2 全球开展治疗COVID-19临床试验的药品分类

1570篇，国外4238篇，主要内容为超说明书用药政策、儿童超说明书用药、抗病毒药物和中成药超说明书用药[24]。虽然国内超说明书用药普遍，但转化为非超说明书用药的比率很低，据统计，2015—2018年间NMPA共发布药品说明书修订通告涉及270 个品种，其中仅13个药品对适应证/功能主治进行修订，10个药品对用法用量进行修订[25]。

目前对于超说明书用药的证据质量和推荐意见分级尚无统一标准，各医疗机构的超说明书用药管理规定正在管理实践中不断完善。我国应借鉴国外的经验，考虑制定超说明书用药规章，建立起一整套的保障机制。该机制应涵盖风险分级，患者知情同意流程，临床使用与监督程序，标准制定机构的设立，医疗机构及其从业人员减轻或免除法律责任的条件，药品说明书修改程序的改进等方面的内容。然后再逐步根据国情及医疗服务水平的变化不断调整完善，待条件成熟时再通过立法对超药品说明书用药进行管理与约束，这样可以有效避免药品滥用，促进开发新的药品适应证，使患者能用更低廉的药物得到更加有效的医疗服务，既保障医疗机构及其从业人员合法合理的用药权利，又保障患者健康权和知情权，平衡医患关系，构建和谐社会。

同情用药在我国属于新事物，虽然适用范围和使用原则有明确法律规定，但相比与美国和欧盟的制度，我国制度仍有诸多未完善之处。虽然《药品管理法》明确了使用药物的条件为“正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物”，但适用对象局限于“在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者”，并且规定中未明确申请、审批程序，仅是经伦理审查通过后即可实施。是否可以理解为，在NMPA备案的药物临床试验机构内，医生或患者均可提出申请。未对拓展性临床试验的收费、不良反应报告、监管及责任承担等后续问题进行明确；对于同情用药的不良反应报告等也无明确的规定。参加拓展性临床试验的受试者常是危重患者，不同于临床试验受试者；同情用药有效性尚不确定。在这种情况下，应当建立完善的申请、审批及监管程序，确保受试者的知情同意等相关权益，保障用药的安全性和有效性。期待我国征求意见后的《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法》尽快颁布，能够详细的规定同情用药的目标人群、适用情形、申请人和适用程序等，以推动同情用药的开展。

但由于同情用药多适用于无法参与临床试验的个案，个例的药物有效与否并不能构成科学的结论。面对大规模人群，先开展临床随机对照双盲试验是更为严谨科学的方法。疫情暴发初期，包括《Lanct》等在内的全球临床医学领域顶级期刊在发表新冠肺炎治疗相关论文时，其设计要求都有所降低。在临床试验中都要求严格设计对照组和加入双盲试验，但在患者危及生命的情况下，从伦理角度，无法设置对照组。当治疗药物未确定时，双盲试验也很难展开，只能与自然情况进行对照。2020年4月10日，在国际药品监管机构联盟召开的COVID-19药品研发全球监管机构研讨会上，多家药品监管机构一致认为，对于用于COVID-19药品的审批，长期被视为临床试验金标准的随机对照试验，仍作为批准的必需条件。

4 结语

COVID-19试行指南中推荐的药物，通过文献检索，其推荐依据主要是少数病例报告，或者采用了历史对照试验的研究结果。在COVID-19疫情暴发初期，若无其他合理的可替代药物治疗方案时，为延续患者生命可选择超说明书用药或同情用药。在临床实践中，超说明用药往往推动了某些老药新适应证的发现，属于新药研发的一个方法；疫情期间的同情用药为重症患者的治疗拓宽了途经，但小样本临床研究或同情用药，不足以生成能够提供明确建议的充分证据，仍需科学、规范、有序地开展药物临床试验研究，为COVID-19的治疗提供高质量的循证医学证据，为以循证药学为基础构建各机构合理用药管理体系提供依据。