药物洗脱球囊治疗冠状动脉小血管病变的临床疗效

丁 铃，张青松，李永才，姬蕊丽，焦延景，毋会芃

随着人们生活水平的不断提高，人口老龄化程度加剧，我国冠心病发生率呈持续增长趋势，经皮冠状动脉介入(PCI)治疗比例逐年增加。目前药物洗脱支架(DES)置入是治疗冠状动脉原位病变的主要手段，在非复杂病变中支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)发生率约为10%[1]，冠状动脉小血管病变(血管直径≤2.80 mm)再狭窄率为15%～20%，是影响病人预后的重要因素。Goto等[2]研究认为，ISR发生的主要机制是血管内新生内膜增生。介入治疗过程中，球囊扩张、支架释放等操作均造成血管内膜撕裂，损伤内皮细胞，血管平滑肌细胞增生，发生炎症反应及过度修复，引起血管内新生内膜增生。药物洗脱球囊(DEB)是在普通球囊与DES基础上将抑制内膜增生的药物附着于球囊表层，当DEB到达狭窄病变处，扩张该处病变，其所携带的药物与血管壁充分接触、释放，药物转移至靶病变处，以达到抑制血管内膜增生，减少血管介入术后再狭窄的目的[3]。2016年《药物涂层球囊临床应用中国专家共识》明确指出DEB可用于ISR病变、小血管病变、分叉病变等特殊冠状动脉病变的介入治疗[4]。我国DEB多应用于ISR病变，关于药物球囊治疗小血管病变的疗效，仍缺乏大样本量、长时间临床研究数据。本研究以我院冠状动脉小血管病变病人作为研究对象，分析DEB在该病变病人介入治疗中的应用，通过比较DES介入治疗后的疗效及安全，明确DEB治疗冠状动脉小血管病变的临床应用价值，为指导该病变的介入治疗提供临床经验。

1资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年1—2018年12月于我院心血管内科确诊为急性冠脉综合征，并经冠状动脉造影检查明确为小血管病变(血管直径≤2.80 mm)病人200例。所有病人均进行血管介入治疗，介入操作过程按照2016年DEB中国专家共识的临床流程进行。根据实际介入操作情况分为DEB组(63例)和DES组(137例)。本研究通过我院伦理委员会审核，所有病人均签署临床研究项目知情同意书。

1.2 排除标准 因患恶性肿瘤或其他系统严重疾病，预期寿命不足1年；冠状动脉血管病变弥漫、复杂，不宜进行PCI治疗；冠状动脉病变存在严重钙化、迂曲，不宜使用球囊扩张，或使用DEB扩张后出现严重夹层，需置入DES；依从性差，自行停药，拒绝按本研究要求复查冠状动脉造影或失访。

1.3 手术方法 手术常规选择右侧桡动脉穿刺，左侧桡动脉及股动脉备选，使用传统或半顺应性球囊(必要时使用非顺应性球囊、切割球囊等)，以8～14atm(1 atm=101.325 kPa)压力对狭窄病变进行预扩张，球囊/血管直径比值为0.8～1.0，注意避免出现夹层。根据预扩张情况，判断是否适合进行DEB治疗，若符合条件，则送入合适直径和长度的SeQuent Please药物球囊到达靶病变处，给予7～8 atm压力，持续贴壁扩张30～60 s。DES组置入合适直径及长度的药物洗脱支架，并完成支架内扩张。

1.4 观察指标 根据病人住院期间提供的病史信息及生化检查结果，整理分析临床资料，术后定期门诊及电话随访，记录术后主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)和出血事件发生率。MACE包括复发心绞痛、非致死性心肌梗死、全因死亡、靶病变再次血运重建(TLR)等。出血事件包括皮肤及黏膜出血(如牙龈、鼻腔、结膜出血)、消化道出血、颅内出血等，其中皮肤及黏膜出血、少量消化道出血属于轻度出血，颅内出血及血红蛋白降低>50 g/L出血属于严重出血。术后6个月复查冠状动脉造影，明确靶病变晚期管腔丢失(late lumen loss，LLL)情况。LLL是通过冠状动脉造影进行定量分析，计算介入治疗后即刻管腔直径与6个月复查冠状动脉造影时靶病变管腔直径差值。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较(见表1)

表1 两组临床资料比较

2.2 两组介入治疗6个月后复查冠状动脉造影靶病变晚期LLL比较 DEB组LLL为(0.35±0.40)mm，优于DES组的(0.48±0.43)mm，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 两组介入术后随访及复查冠状动脉造影情况比较 DEB组MACE发生率为3.17%，DES组为17.52%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；其中DEB组心绞痛复发率低于DES组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组均未发生严重出血，DEB组轻度出血1例(牙龈出血)，DES组轻度出血4例(2例牙龈出血，2例轻度消化道出血)。详见表2。

对DEB组比较，①P<0.05。

3 讨 论

冠状动脉小血管是指血管内径≤2.80 mm的冠状动脉，其病变在冠状动脉原发病变中所占比例为30%～40%[5]，主要位于冠状动脉中远段及分支。由于血管管径较小，支架置入、轻度血管内膜增生即出现较严重的再狭窄，影响病人预后。DEB具有抗血管内膜增生、无金属支架及聚合物残留等优势，可明显减少靶血管管腔再狭窄，是小血管病变介入治疗的新选择。

PEPCADⅠ研究是第一个应用DEB治疗小血管病变的临床研究，该研究将114例病人非随机分为DEB组(82例)及DEB+裸金属支架(BMS)组(32例)，介入术后6个月复查冠状造影显示，DEB组LLL为(0.16±0.38)mm，优于DEB+BMS组[(0.63±0.73)mm]；DEB组再狭窄率及术后12个月、36个月MACE、TLR发生率均少于DEB+BMS组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)[6]，提示DEB在小血管病变中的临床疗效值得肯定。

BELLO研究中纳入小血管病变病人182例，将病人随机分为DEB组和DES组，观察6个月后，DEB组LLL为(0.08±0.38)mm，低于DES组[(0.29±0.44)mm]，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；两组再狭窄、TLR、MACE发生率等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)[7]，提示DEB治疗小血管病变安全有效。Kleber等[8]纳入小血管病变病人56例，给予DEB治疗4个月后，病人狭窄病变处最小管腔直径与PCI术前及PCI术后即刻比较均显著改善。说明DEB对靶血管病变具有正性重构作用。

本研究术后6个月复查冠状动脉造影发现，DEB组LLL低于DES组。随访发现DEB组无1例发生心肌梗死及全因死亡，DEB组心绞痛复发率低于DES组，DEB组MACE发生率为3.17%，DES组为17.52%，两组心绞痛复发率及MACE发生率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。DEB组再狭窄率高于DES组，DEB组TLR发生率低于DES组，但两组比较差异均未发生统计学意义(P>0.05)。两组均未发生严重出血，说明DEB在小血管病变的介入治疗中是安全有效的。

DEB可避免金属网格残留，抗内膜增生，双联抗血小板治疗(dual-antiplatelet therapy，DAPT)时间短，具有不与DES相当的临床疗效，为小血管病变、分叉病变等特殊冠状动脉病变及不能耐受DAPT、出血高风险、近期需外科手术等介入治疗提供新选择。但DEB存在价格昂贵、血管壁弹性回缩、血管夹层、急性血栓形成等风险。本研究为非随机、单中心研究，存在样本量有限、观察时间短等不足，本研究虽然初步论证了DEB在冠状动脉小血管病变临床应用中的疗效，但今后仍需大样本、长时间临床研究，更多循证医学证据支持，为DEB在临床中应用提供依据。