JAK抑制剂托法替布在脊柱关节炎伴外周关节病变治疗中的应用观察(附3例报告)

徐鹏慧，屈文龙，周惠琼

1中国人民解放军总医院第四医学中心，北京100048；2中国人民解放军总医院研究生院

脊柱关节炎(SpA)是一组慢性炎症性自身免疫性疾病，有特异的临床、影像学和遗传学特征，其临床特点是炎性腰背疼痛伴或不伴外周关节炎，部分患者有关节外的表现。强直性脊柱炎为SpA的特殊类型。SpA常见于中青年，男性多于女性。近年来随着多种生物制剂的应用，SpA的预后有了明显改善，但仍有少数患者病情控制不佳，或反复发作，特别是以外周关节病变为主的一些患者，部分关节病变反复发作甚至影响关节功能。托法替布是一种新型的口服蛋白酪氨酸激酶(JAK)抑制剂。JAK属于胞内酶，可转导细胞膜上的细胞因子或生长因子-受体相互作用所产生的信号，从而影响细胞造血过程和细胞免疫功能。在该信号转导通路中，JAK磷酸化并激活信号转导因子和转录激活因子(STAT)，从而调节包括基因表达在内的细胞内活动。托法替布通过作用于JAK1/JAK3对信号转导通路进行调节，防止STAT磷酸化和激活，达到抑制信号传递的作用，并可直接或间接抑制多种与炎症相关的细胞因子[1,2]。托法替布最早的适应证是类风湿关节炎(RA)，但在国外指南中也可用于SpA相关领域疾病如银屑病、银屑病关节炎(PsA)及炎性肠病的治疗[3]。我们在Medline、Cochrane协作网、中国知网及万方医学网搜索到托法替布治疗SpA的相关文献共4篇(截止到2020年4月)[4～7]，目前国内尚没有托法替布治疗SpA的相关文献。2018年10月～2019年9月，我们采用托法替布治疗3例SpA伴外周关节病变的患者，现分析患者资料并进行相关文献复习。

1 临床资料

1.1 病例诊疗情况

病例1：患者男，21岁，因“双髋、双膝关节及腰背部疼痛1年余，加重1周”于2018年10月入院。1年前，患者无明显诱因出现双髋及双膝关节疼痛，后逐渐出现腰背部疼痛，夜间可痛醒，伴晨起背部僵硬，活动后可缓解，病程中有足跟痛。1年前就诊于我科，实验室检查示HLA-B27阳性、ESR 27 mm/h、CRP 35 mg/L，骶髂关节X线片示双侧骶髂关节炎，诊断为“强直性脊柱炎”，予阿西美辛缓释胶囊90 mg、1次/d，白芍总苷0.6 g、3次/d，柳氮磺吡啶肠溶片1 g、3次/d，症状好转，3个月后自行停药。入院前1周，患者再次出现双髋关节疼痛并左膝关节红肿，服用阿西美辛缓释胶囊后疼痛部分缓解。入院专科查体：双侧“4”字试验阳性，左膝关节肿胀伴压痛，浮髌试验阳性。骶髂关节CT：双侧骶髂关节间隙变窄，关节面模糊，可见骨质破坏及增生。双髋关节及骶髂关节MRI：双侧髋关节关节间隙变窄，可见积液；骶髂关节关节面不光滑，模糊，关节间隙变窄。左膝关节超声检查：左膝关节积液伴滑膜增生。诊断为SpA，髋膝关节受累。给予托法替布5 mg、柳氮磺吡啶肠溶片1 g、阿西美辛缓释胶囊90 mg，2次/d。

病例2：患者男，56岁，因“腰背部疼痛15年，多关节肿痛1年，加重半年”于2019年5月入院。患者15年前无明显诱因出现腰背部疼痛，夜间痛明显，晨起腰背部僵硬感，活动后症状可好转，未治疗。1年前患者出现双手、双踝关节肿痛，就诊于当地医院，考虑为“强直性脊柱炎”，予柳氮磺吡啶肠溶片、中药及双氯芬酸钠治疗，服用后疼痛有缓解。半年前关节肿痛加重，并逐渐累及双肘、双肩、双膝及双髋关节，多关节活动受限，为进一步诊治收入我科。入院专科查体：颈部活动受限，双侧转颈度为30°，腰部各方向活动受限，Schober试验1 cm，双侧“4”字试验阳性，双手2、3掌指关节、右腕关节、双踝关节肿胀伴压痛，右腕关节活动受限。实验室检查：HLA-B27阳性，ESR 115 mm/h，CRP 42.7 mg/L，类风湿因子及抗环瓜氨酸肽抗体均阴性。胸腰段X线片呈竹节样改变。骶髂关节CT：双侧骶髂关节间隙增宽变窄，关节面模糊，可见骨质增生和破坏，部分融合。关节超声：右腕关节滑膜增厚；左踝关节可见距舟关节滑膜增厚，右踝关节积液。诊断为强直性脊柱炎，外周多关节受累。给予托法替布5 mg、2次/d，依托考昔60 mg、1次/d，柳氮磺吡啶肠溶片1 g、2次/d，甲氨蝶呤7.5 mg、1次/周。

病例3：患者男，28岁，因“反复双膝关节肿痛伴腰背痛4年，加重1个月”于2019年9月入院。病程中逐渐出现双髋关节活动时疼痛及双踝关节肿痛，伴双手晨僵，就诊于当地医院。检查ESR 93 mm/h，CRP 157.6 mg/L，抗核抗体、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体、抗ENA抗体谱、HLA-B27均为阴性；双手X线示双手及腕关节骨质疏松，全身骨显像示双肩、双膝及双踝关节炎性病变；考虑“未分化关节炎”，予甲氨蝶呤15 mg、1次/周，羟氯喹0.2 g、2次/d，服用近半年，后因胃肠道反应明显，停甲氨蝶呤并改为来氟米特片20 mg、1次/d，仍有反复多关节肿痛。患者2年前第一次于我科住院治疗，实验室检查示ESR、CRP升高，HLA-B27核酸定量阴性，骶髂关节CT示骶髂关节炎，髋关节MRI示双髋关节积液、滑膜增厚，右膝关节超声示滑膜增厚、大量关节积液。诊断为脊柱关节炎，髋膝关节受累。鉴于患者既往多种药物疗效欠佳或不能耐受，予阿达木单抗40 mg每2周1次皮下注射，口服艾拉莫德25 mg、2次/d，阿西美辛缓释胶囊90 mg、1次/d；治疗后患者上述关节症状明显改善，炎症指标恢复正常。阿达木单抗用药半年后停用，继续口服药物治疗。本次入院前2周患者又出现双膝关节肿痛，活动受限，右膝关节最显著，无泌尿系感染及腹痛、腹泻等症状。入院专科查体示右膝关节红肿，浮髌试验阳性。予抽取关节液送检，关节液淡黄色，细菌培养无菌生长。考虑为脊柱关节炎合并外周关节病变复，给予托法替布5 mg、2次/d，艾拉莫德25 mg、1次/d，柳氮磺吡啶肠溶片0.75 g、2次/d。

1.2 疗效观察项目 分别于治疗后1、3、6月检测ESR、CRP，进行VAS评估疼痛程度，检测SpA相关观察指标[Bath强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)、Bath强直性脊柱炎功能指数(BASFI)、基于CRP的强直性脊柱炎疾病活动评分(ASDAS-CRP)]，观察不良反应发生情况。

2 结果

2.1 临床疗效 3例患者治疗后1月，关节肿痛明显改善，腰痛好转，ESR、CRP、VAS、BASDAI、BASFI、ASDAS-CRP均下降；治疗后3、6月，ESR、CRP、VAS、BASDAI、BASFI、ASDAS-CRP进一步下降。见表1。

2.2 不良反应 3例患者治疗过程中无严重不良反应，无消化道反应及继发感染，未观察到常见上呼吸道、泌尿生殖道感染症状及皮肤带状疱疹感染。1例患者治疗1月出现轻度肝功能异常，表现为ALT轻度升高(95 U/L)，予加用保肝药复方甘草酸苷胶囊、减少非甾体抗炎药阿西美辛用量后，在第2、3次随访时肝功能恢复正常，期间未调整托法替布用量。

表1 3例SpA伴外周关节病变患者治疗后ESR、CRP、VAS、BASDAI、BASFI、ASDAS-CRP变化

3 讨论

SpA是一组以累及中轴关节为主的慢性炎性关节病，强直性脊柱炎和影像学阴性的SpA为其主要表现形式，部分患者也可出现外周关节受累或伴有葡萄膜炎、银屑病及炎症性肠病等关节外表现。目前SpA常用的治疗药物为非甾体抗炎药、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤及生物制剂等。2018年美国风湿病学会指南中指出，对于活动期SpA患者也可选择托法替布治疗[3]。

托法替布是一种新型口服JAK抑制剂，也是第一个上市的JAK抑制剂，从2012年在美国上市以来，已临床应用近9年。该药第一个临床适应证是RA，初始是作为治疗RA的二线选择，但随着托法替布在临床中应用时间延长，越来越多的循证医学证据肯定了托法替布的疗效以及良好的安全性。目前托法替布在RA治疗中的地位已经与生物制剂同等[8]；且对于一些对甲氨蝶呤不能耐受的RA患者，也可以用托法替布单药治疗[9]。除了RA为主要适应证外，临床研究证实，托法替布对PsA、斑块型银屑病及溃疡性结肠炎均有良好的效果。以上三种疾病从广义上均属于SpA范畴，PsA是外周型脊柱关节炎的主要病种，而银屑病和溃疡性结肠炎均属于SpA最常见的关节外表现。现有研究显示，托法替布治疗中轴型SpA效果良好。一项托法替布治疗强直性脊柱炎的Ⅱ期临床试验研究显示，托法替布对强直性脊柱炎有较好的疗效[4]；同时，影像学评分改善也优于安慰剂组[10]。相较既往其他研究，本研究没有发现额外的药物安全性问题。这提示托法替布在未来可能成为SpA治疗的另一选择，特别是对于那些常用方法治疗效果欠佳或者不能耐受的SpA患者。

本研究纳入的3例患者对托法替布的治疗反应也体现出托法替布治疗SpA的潜在地位。3例均为临床确诊的SpA，其中1例病史长达15年，病情反复发作。3例共同的临床特点是除了中轴关节脊柱及骶髂关节受累，均有明显的外周关节受累，以下肢关节最重。2例患者均接受过多种抗风湿药物治疗；1例年轻的、病程较短的患者还接受过生物制剂阿达木单抗的治疗，但停药半年复发，累及多关节。鉴于以上情况，我们选择了托法替布联合1～2种常规的传统改善病情抗风湿药(甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶或来氟米特)治疗。患者在接受治疗1月后就体现出明显的疗效，炎症指标CRP及ESR明显下降，同时SpA相关的临床观察指标改善。在第2次和第3次随诊中，3例患者保持持续的临床改善；患者及医生的总体VAS评估均达到了临床缓解的水平。在半年稳定、足量的用药过程中，除1例在治疗1月时出现轻度肝功能异常外，所有患者整个治疗期间没有其他严重不良反应，体现出良好的安全性。

托法替布作为一种泛JAK抑制剂，主要作用于JAK1/JAK3配对体，影响细胞膜上的细胞因子或生长因子-受体相互作用所产生的信号传递。从作用机制看，该药可以从源头上影响炎症反应，直接或间接抑制多种炎症因子的产生，这也是托法替布对多种自身免疫疾病均有疗效的基础[2]。有研究显示，托法替布联合其他免疫抑制剂治疗可以快速改善系统性红斑狼疮患者的关节症状、部分改善患者皮疹，而且有良好的安全性[11]。一篇有关托法替布适应证外应用的综述显示，托法替布除了应用于RA、PsA及溃疡性结肠炎外，根据其作用机制，还可应用于多种系统性自身免疫性疾病，包括炎性肌病、硬皮病、干燥综合征、免疫相关的肺间质纤维化及系统性血管炎等[12]，虽然多数均为个案及少量病例报道，但已显示出托法替布的广泛应用前景和良好安全性。

有学者制作了动物模型佐剂诱导的RA小鼠模型，研究结果显示，托法替布对关节炎诱导的骨丢失具有抑制作用，可提高实验鼠皮质骨和松质骨的坚硬度[13]。Orsolini等[14]总结了托法替布在RA和PsA炎症诱导的骨丢失中对骨重塑的调节作用，认为托法替布可以通过多种机制影响RA和PsA患者的骨重塑，从而抑制患者关节的骨侵蚀；其中包括直接作用于骨骼信号传递、细胞因子及相关免疫细胞，同时也可通过影响RANKL-OPG轴及一些非免疫通路相关的生长因子。该研究从骨免疫学角度肯定了托法替布对不同类型非感染性炎性关节炎的治疗作用和骨保护作用，间接支持了托法替布可能用于SpA特别是外周型SpA的治疗。其他JAK抑制剂也显示出在SpA领域中的应用前景，如巴瑞替尼和鲁索替尼在美国和欧洲均被批准用于PsA的治疗[15]；一项Ⅱ期临床研究中，特异性JAK1抑制剂filgotinib治疗活动性强直性脊柱炎和PsA显示出良好的疗效和耐受性[16,17]。

Wollenhaupt等[18]的研究结果显示，托法替布的长期应用并没有增加额外不良反应，这也给托法替布进一步拓展其适应证奠定了基础。虽然在最新的2019年脊柱关节炎的治疗推荐中并没有纳入托法替布，但文中提及托法替布治疗强直性脊柱炎的Ⅱ期临床研究显示出良好结局，并期待Ⅲ期临床研究结果[19]。这表明，随着更多的循证医学证据出现，托法替布可能成为SpA治疗的又一选择。