脂蛋白(a)颗粒浓度评估原发性高血压患者心血管风险的临床价值*

印中鹏，吴嘉，汪俊军，(.南京医科大学附属金陵临床医学院，南京000;.中国人民解放军东部战区总医院临床检验科，南京000)

Clinicalvalueoflipoprotein(a)particlesconcentrationforevaluatingcardiovascularriskinpatientswithessentialhypertension

YINZhongpeng1,WUJia2,WANGJunjun1,2(1.JinlingSchoolofClinicalMedicine,NanjingMedicalUniversity,Nanjing210002,Jiangsu; 2.DepartementofClinicalLaboratory,EasternTheaterGeneralHospitalofPLA,Nanjing210002,Jiangsu,China)

Abstrcat:ObjectiveTo analyze the concentrations of serum lipoprotein(a) [Lp(a)] particle and mass in patients with essential hypertension, and explore the prognostic value for cardiovascular risk assessment of serum Lp(a).MethodsA total of 122 patients with essential hypertension were divided into high-risk group (n=96) and low-risk group (n=26) according to the Guidelines for Prevention and Treatment of Hypertension in China. The particle concentration, mass concentration of Lp(a) in serum and other related biochemical parameters were measured respectively. Multiple logistic regression analysis was used to analyze the odd ratio (OR) and 95% confidence interval (CI) of serum Lp(a) particle amount and mass concentration for stratification of cardiovascular risk in the patients with essential hypertension.ResultsThe particle concentration [27.7 (8.58 to 64.65) nmol/L] and mass concentration [148.00 (54.00 to 338.50) mg/L] of serum Lp(a) in the hypertensive patients with high cardiovascular risk were significantly higher than those with low risk [5.80 (2.75 to 14.53) nmol/L and 42.50 (23.75 to 84.00) mg/L] (P<0.001). There was a significant positive correlation between serum Lp(a) particle concentration and mass concentration in the patients with hypertension (r=0.979,P<0.001), but a significant negative correlation with HDL-C concentration (r=-0.233,P=0.012 andr=-0.233,P=0.013). Multiple Logistic regression analysis showed that the increases of serum Lp(a) particle concentration (OR=1.105, 95%CI=1.017 to 1.199,P=0.018) and mass concentration (OR=1.016, 95%CI=1.003 to 1.030,P=0.016) were closely related to increases of cardiovascular risk in the patients with hypertension.ConclusionThe concentrations of particle and mass of serum Lp(a) in the patients with essential hypertension with high cardiovascular risk were higher than those with low risk. Lp(a) particle concentration is expected to be a auxiliary indicators for stratification system of cardiovascular risk in the patients with hypertension.

Keywords: essential hypertension; lipoprotein(a) particles; coronary heart disease; risk assessment

高血压和血脂异常均是动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，AsCVD)的重要危险因素，高血压伴有血脂异常可增加心血管事件的发生风险[1]。我国居民高血压的患病率呈逐年上升趋势，分析高血压患者血脂水平，并进行综合的心血管疾病风险评估，进而实施患者的综合管理，是AsCVD整体防治工作的重要策略[2-3]。临床上常用的血脂指标有高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)和三酰甘油(TG)，但上述指标易受饮食、药物等影响，且无法准确反映病情严重程度，在评估心血管疾病风险方面的预测能力尚显不足；其他指标如脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]等的应用价值则日益受到关注[4]。Lp(a)是国际动脉粥样硬化学会认定的AsCVD独立危险因素，具有明确的致动脉粥样硬化和促血栓形成的作用，其致病性甚至强于LDL-C等传统危险因子[5]；Lp(a)浓度每增加3.5倍，罹患冠心病的风险将提高13%[6]。既往针对Lp(a)的检测多为质量浓度，但易受其多态性的影响造成检测结果高估或低估，导致风险分层错误；近年来，Lp(a)颗粒浓度逐渐受到临床关注；研究表明，Lp(a)颗粒浓度可准确检测Lp(a)微粒数量从而更好地预测心血管疾病风险[7-8]。目前尚未见有关高血压患者血清Lp(a)水平尤其是颗粒浓度对于其心血管疾病风险分层评估价值的报道。因此，本研究旨在分析不同心血管疾病风险高血压患者的血清Lp(a)颗粒浓度与质量浓度，探讨血清Lp(a)水平对高血压患者心血管疾病风险评估的预测价值，以期为临床高血压患者心血管疾病风险分层体系提供新的辅助指标。

1 对象与方法

1.1研究对象 连续选取2018年6月至2019年6月在解放军东部战区总医院心血管内科和神经内科首次确诊为原发性高血压的患者122例，其中男85例，女37例，年龄(55.0±11.6)岁。诊断标准按照《中国高血压防治指南2018年修订版》[9]：在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量诊室血压，收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg。所有入选病例均排除肾炎、贫血、肌无力或发作性瘫痪、阵发性头痛、心悸、多汗等与继发性高血压相关的疾病；同时排除脑卒中、瓣膜性心脏病、心肌病、肝肾功能不全、甲状腺功能异常、恶性肿瘤、血液系统疾病、全身免疫病、急慢性感染等。所有研究对象抽血前均未使用任何降压药、降脂药及消炎止痛药物。所有研究对象对标本科研用途均知情同意并签署书面函，本研究获得医院医学伦理学委员会批准许可(批准文号：2018NZGKJ-096)。

1.2标本采集与处理 采用分离胶真空采血管采集研究对象禁食8 h以上的静脉血标本各5 mL，采集后迅速分离血清，于当天完成检测或-80 ℃保存并于3个月内完成检测。所有标本均须避免溶血、凝血、严重脂血。

1.3标本检测 血清Lp(a)颗粒浓度检测采用Cobas c8000全自动生化仪及其配套试剂(德国Roche公司)以胶乳增强免疫比浊法检测，单位为nmol/L。血清Lp(a)质量浓度检测采用日本关东化学株式会社试剂，以免疫比浊法检测，单位为mg/L；TC、TG、葡萄糖(Glu)检测采用日本Wako公司试剂；HDL-C、LDL-C、肌酐(Cr)、清蛋白(Alb)、高半胱氨酸(Hcy)检测采用日本第一化学药品株式会社试剂；C-反应蛋白(CRP)检测采用日本关东化学株式会社试剂；上述指标检测仪器均为日立7600全自动生化分析仪。各指标测定前均采用相应公司校准品定标，采用低、中和高值质控品进行室内质控，以保证结果准确性。

1.4高血压患者风险分层 所有入选高血压患者按照《中国高血压防治指南2018年修订版》标准[9]，根据血压水平的分类、心血管危险因素(如吸烟或被动吸烟、糖耐量受损、血脂异常、腹型肥胖、高Hcy血症等)、靶器官损害(如左心室肥厚、肾功能下降、微量Alb尿等)、临床并发症(包括脑血管病、心脏疾病、肾脏疾病、外周血管病、视网膜病变及糖尿病控制情况)综合评估心血管疾病风险水平，分为低危、中危、高危和很高危4个层次。

2 结果

2.1不同心血管疾病风险高血压患者的血清Lp(a)颗粒浓度和质量浓度 原发性高血压患者的临床和生化参数比较结果见表1。根据高血压患者心血管疾病风险分层标准，122例高血压患者中有6例低危、20例中危、26例高危和70例很高危患者；由于低危患者人数相对较少，本研究合并了低危和中危患者为低风险组，且鉴于临床针对高危和很高危患者的干预治疗策略基本一致，本研究也合并了高危和很高危患者为高风险组。按照试剂盒标注的参考区间，Lp(a)颗粒浓度判断限为75 mmol/L、质量浓度判断限为300 mg/L。

高、低风险组高血压患者年龄、性别、收缩压、舒张压等差异均无统计学意义(P均>0.05)。与低风险组比较，高风险组血清Lp(a)颗粒浓度、质量浓度均升高(P均<0.05)。

表1 不同心血管疾病风险高血压患者的血清Lp(a)颗粒浓度和质量浓度

2.2高血压患者血清Lp(a)颗粒浓度、质量浓度与其他生化参数的相关性 Spearman相关性分析见表2，高血压患者血清Lp(a)颗粒浓度与质量浓度呈正相关(P<0.05)；血清Lp(a)颗粒浓度、质量浓度均与HDL-C水平呈负相关(P均<0.05)。

表2 高血压患者血清Lp(a)浓度与其他生化参数的相关性

2.3高血压患者血清Lp(a)颗粒浓度、质量浓度的预测价值 Logistic回归分析见表3，单因素模型显示：血清Lp(a)颗粒浓度、质量浓度均与高血压患者心血管疾病风险水平相关；多因素模型显示：在校正了年龄、性别、其他血脂参数的影响后，血清Lp(a)颗粒浓度、质量浓度升高，仍与高血压患者心血管疾病风险增高密切相关。

表3 血清Lp(a)浓度对高血压患者心血管风险的预测价值

3 讨论

Lp(a)是一种由载脂蛋白(a)[Apo(a)]与载脂蛋白B-100(ApoB-100)通过二硫键相连而成的低密度脂蛋白颗粒，结构与纤维蛋白溶解酶原相似[10]。循环Lp(a)浓度在人群中呈偏态分布，一般情况下保持恒定，基本不受饮食、生活方式和环境的影响[11-12]。Lp(a)分子可损伤血管内皮，减少内皮细胞扩血管物质一氧化氮(NO)等的分泌，从而降低舒张血管和抑制平滑肌增殖作用；同时Lp(a)进入血管内膜，诱导多种炎症因子释放，造成内膜进一步损伤，与抗纤溶机制共同作用导致动脉粥样斑块形成，血管硬化[13]。上述机制促进了高血压的进展，并与AsCVD的发生、发展密切相关。

高血压是影响心血管事件发生和预后的独立危险因素，血压水平与心血管疾病风险呈连续、独立、直接的正相关关系[3]。对高血压患者进行心血管疾病综合风险的评估，有利于确定启动降压治疗的时机，进而优化降压治疗方案。本研究以原发性高血压人群为研究对象，结果发现高血压患者中高心血管疾病风险组血清Lp(a)浓度高于低风险组；相较于其他常规血脂参数，Lp(a)颗粒浓度、质量浓度变化在不同心血管疾病风险水平的高血压患者中都更为明显。然而，既往无法准确检测Lp(a)质量浓度的主要难度在于Lp(a)中Apo(a)分子具有高度多态性，导致不同类型Lp(a)分子的质量浓度存在巨大差异[14]。2003年国际临床化学和检验医学联合会(IFCC)建立了Lp(a)检测的参考方法，并推荐以nmol/L为单位检测Lp(a)的颗粒浓度[15]。本研究采用新一代Lp(a)颗粒浓度检测试剂，首次分析了不同心血管疾病风险水平高血压患者的血清Lp(a)颗粒浓度，结果显示心血管疾病风险分层越高的高血压患者，其血清Lp(a)颗粒浓度也越高；提示不受Lp(a)多态性影响的血清Lp(a)颗粒浓度，具有作为高血压患者心血管疾病综合风险评估指标的潜能。

本研究进一步分析了血清Lp(a)颗粒浓度与高血压患者其他血脂等生化参数的关系，发现高血压患者血清Lp(a)的颗粒浓度与质量浓度结果相关，且均与HDL-C水平呈负相关。既往大量流行病学资料表明，血清HDL-C水平与AsCVD发病风险呈负相关[4]。为明确血清Lp(a)浓度对高血压患者心血管疾病风险评估的预测价值，本研究再进一步通过多元Logistic回归分析发现，血清Lp(a)颗粒浓度、质量浓度的升高与高血压患者心血管疾病风险的增高密切相关，并且颗粒浓度的OR值更高。可见，高血压患者血清Lp(a)颗粒浓度可作为高血压患者心血管疾病风险评估的潜在标志物。高血压患者在检测常规血脂项目的同时，早期完善血清Lp(a)浓度检测，尤其是Lp(a)颗粒浓度的检测，将有助于早期评估其心血管疾病综合风险，确保个体化降压治疗方案及早实施[16]。本研究仍存在病例数有限、未进行随访和预后分析等不足之处，我们将在后续研究中加以完善。