3种抗菌药治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎的网状Meta分析

于志君，唐 诗，邓雪丹，康路放，徐如意，江珍玉，邓海英

武汉科技大学医学院 职业危害识别与控制湖北省重点实验室，湖北武汉 430065

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)也称为超级细菌，其致病性强，对抗生素高度和多重耐药。MRSA肺炎患者往往病情严重，病死率高[1]。目前，MRSA肺炎最有效的治疗措施仍为对因治疗，合理选择、使用抗菌药物为其主要治疗手段。近期药物耐药性监测结果显示，多重耐药的MRSA对万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁并未产生耐药性[2]。在MRSA肺炎药物治疗的随机对照试验中，上述3种药物疗效确切，但是不同研究对于上述3种药物的临床疗效及安全性评价存在一定差异，现有的基于传统的Meta分析的系统评价，仅对利奈唑胺与万古霉素或者利奈唑胺与替考拉宁进行比较[3-4]，尚无这三种药物之间的两两比较研究结果，导致临床用药取舍存在困难。网状Meta分析作为传统Meta分析的扩展，可对治疗同类疾病的3种或3种以上干预措施进行量化比较，基于对不同干预措施的治疗结果进行排序，并提供最佳干预措施的概率，进而作为最优干预措施的选择依据。本研究旨在利用网状Meta分析方法，纳入临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，系统评价万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁治疗MRSA肺炎的有效性和安全性，为MRSA肺炎临床治疗合理用药提供参考。

资料与方法

1 资料来源和检索策略 系统检索ScienceDirect、MEDLINE、PubMed、考克兰图书馆、万方数据库、中国知网(CNKI)、维普等数据库，以“万古霉素”、“利奈唑胺”、“替考拉宁”和“耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎”为中文检索词，以“vancomycin”、“Linezolid”、“Teicoplanin”、“Methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia” 或 者“MRSA pneumonia”为英文检索词，文献发表时限截至2019年9月15日。限制为临床研究。

2 文献纳入和排除标准 1)纳入标准：①临床疗效或安全性评价的随机对照试验；②研究对象为已确诊为MRSA肺炎的成年和老年患者，包括符合相应诊断标准的社区相关MRSA肺炎、医院相关MRSA肺炎和MRSA痰培养阳性的重症肺炎患者；③研究至少包括以下任意两个处理组：万古霉素组、利奈唑胺组和替考拉宁组；④干预措施为万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁，均为静脉滴注，每日剂量分别不超过2 000 mg、600 mg和800 mg，疗程7 ～ 21 d；⑤结局指标至少包括疗效评价指标和安全性评价指标各1种，疗效评价指标包括有效率、治愈率、细菌完全清除率，安全性评价指标包括总不良反应发生率(包括严重及一般等所有不良反应)、肾损害发生率和血小板减少发生率。2)文献排除标准：①非RCT和前瞻性研究，如回顾性研究、病例报告等；②未说明为随机分组，或者说明为随机分组，但在随机序列产生过程中有非随机成分的描述；③肺炎患者无细菌学检验证实为MRSA感染，或者痰培养结果证实为MRSA感染，但感染部位不限于肺部，或者未说明具体诊断标准；④受试者年龄低于18岁；⑤干预措施的给药途径、剂量和疗程不符合要求；⑥上述3种药物中两种药物联合应用的疗效研究或者患者合用其他对革兰阳性菌具有抗菌作用的药物；⑦重复报道。

3 文献数据提取与质量评价 本研究由2名评价者独立阅读所获文献题目和摘要，对可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准。依据Cochran评价手册的质量评价标准，从随机分配、分配隐藏、盲法、结果数据完整性、选择性报告、其他偏倚等方面评价方法学质量。2名研究人员分别对文献数据进行提取，提取资料包括文献基本信息、不同给药组患者基线情况、干预措施、有效性指标、安全性指标和质量评价条目。如2名研究人员意见不一致，通过讨论解决或者由第3位研究者决定。

4 统计学分析 疗效指标和安全性指标均采用Stata15软件进行统计分析，二分类变量采用相对危险度(relative risk，RR)及其95% CI为疗效分析统计量，数据分析采取Network程序包进行，检验水平为α=0.05。本研究使用累积排序曲线下面积(surface under the cumulative ranking curve，SUCRA)和最佳干预措施概率值(probability value of being the best intervention，PrBest)判断最佳治疗药物。

结 果

1 检索结果及纳入文献基本情况 研究初始检索文献2 335篇，全文阅读文献228篇，进一步排除回顾性分析、病例报告、研究分组未提及随机、内容重复等文献，最终纳入分析的RCT文献25篇，共包括研究对象3 367例。所有研究中不同给药组患者年龄、性别等一般情况无统计学差异，具有可比性，均提及随机，7项研究报告正确的随机分组方法，2项研究报告正确的分配隐藏方法，1篇报告正确的双盲法。所有研究数据完整且无选择性报告，纳入研究的方法学质量可靠。纳入文献见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab. 1 Characteristics of included studies

2 发表偏倚分析 疗效和安全性6项评价指标的校正比较漏斗图显示，散点大多靠近零线两侧，远离零线的散点呈现基本对称分布，提示各参数结果基本不存在发表偏倚。见图1。

3 异质性检验 数据分别在固定效应模型和随机效应模型下进行分析，结论相似可判断无异质性存在，同时参考异质性因子tau2值，其值越低异质性越低。本研究数据统计结果显示，利奈唑胺相对万古霉素的细菌清除率RR值以固定效应模型计算95% CI为1.09 ～ 1.37，数据超过无效线1，显示利奈唑胺细菌清除率大于万古霉素，有显著差异，但是在随机效应模型下和95%置信区间95%PrI为0.94 ～ 1.59，数据跨过无效线1，显示其二者无统计学差异，故此数据呈现一定的异质性，但是其异质性因子tau2值低至0.01，说明其异质性较低，加之其他所有数据在两种模型分析下结论均一致，如替考拉宁相对于万古霉素细菌清除率的RR值，95% CI为 0.85 ～ 1.37，95% PrI为 0.77 ～1.53，数据均跨过无效线，均显示无统计学差异。分析结果表明原始研究间并无异质性，所以本研究采用固定效应模型进行各效应量的分析。见表2、表3。

图1 3种药物治疗MRSA肺炎6项评价指标的校正比较漏斗图A：有效率；B：治愈率；C：细胞完全清除率；D：不良反应发生率；E：肾损害发生率；F：血小板减少率；V：万古霉素；L：利奈唑胺；T：替考拉宁Fig. 1 Corrected comparison funnel plots of 6 indicators of 3 drugs in treatment of MRSA pneumoniaA: effective rate; B: cure rate; C: complete bacteria clearance rate; D: incidence of adverse reactions; E: incidence of renal damage;F: incidence of thrombocytopenia; V: vancomycin; L: linezolid; T: teicoplanin

4 不一致性模型拟合检验 评价指标不一致性模型拟合结果显示，利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁的有效率、治愈率、细菌完全清除率等疗效指标不存在不一致性(χ2=2.75、0.75、1.98；P=0.43、0.39、0.16)；3种药物的不良反应发生率、肾损害发生率及血小板减少发生率等安全性指标均不存在不一致性 (χ2=2.66、0.82、0.66 ；P=0.45、0.36、0.42)，故采用一致性模型进行各效应量的分析。数据结果见图2。

5 疗效指标分析 所纳入文献中，各有21项研究进行了有效率、治愈率的分析，19项研究进行了细菌完全清除率的分析，网状Meta分析结果显示，利奈唑胺的有效率 (RR=1.22，95%CI：1.16 ～ 1.29，P=0.00)、治愈率 (RR=1.48，95%CI：1.28 ～ 1.71，P=0.00)和细菌完全清除率(RR=1.22，95%CI：1.09 ～ 1.37，P=0.00)均显著高于万古霉素；替考拉宁的有效率低于利奈唑胺(RR=0.83，95%CI：0.77 ～0.89，P=0.00)，两者的治愈率和细菌完全清除率则无统计学差异；替考拉宁与万古霉素的3个疗效指标均未显示统计学差异。利奈唑胺的SUCRA值和PrBest值均为最大，按照SUCRA值和PrBest值越大干预措施排序越佳的原则，3项项指标都显示疗效最好的是利奈唑胺，替考拉宁次之，万古霉素最差。合并效应量对比见图2，药物疗效指标两两比较及排序相关数据详见表2和表4。

6 安全性指标分析 所纳入文献中，20项研究进行了总不良反应发生率分析，各有23项研究进行了肾损害发生率和血小板减少发生率分析。网状Meta分析结果显示，3种药物治疗MRSA肺炎的总不良反应发生率差异均无统计学意义；利奈唑胺 (RR=0.20，95%CI：0.11 ～ 0.36，P=0.00)和替考拉宁 (RR=0.30，95%CI：0.10 ～ 0.92，P=0.04)的肾损害发生率均显著低于万古霉素，利奈唑胺与替考拉宁差异无统计学意义；利奈唑胺血小板减少发生率显著高于万古霉素(RR=2.42，95%CI：1.29 ～4.53，P=0.01)，替考拉宁与万古霉素、利奈唑胺均无统计学差异。依据SUCRA值和PrBest值进行排序，总不良反应发生率最低的是替考拉宁，利奈唑胺次之，万古霉素最高；肾损害发生率最低的是利奈唑胺，替考拉宁次之，万古霉素最高；血小板减少发生率最低的是替考拉宁，万古霉素次之，利奈唑胺最高。合并效应量对比见图2，药物安全性指标两两比较及排序相关数据详见表3、表4。

表2 3种药物治疗MRSA肺炎疗效分析Tab. 2 Analysis of ef fi cacy indicators of 3 drugs treatment for MRSA pneumonia

表3 3种药物治疗MRSA肺炎安全性分析Tab. 3 Analysis of safety indicators of 3 drugs treatment for MRSA pneumonia

表4 药物治疗MRSA肺炎疗效指标的SUCRA值和PrBest值Tab.4 SUCRA and PrBest values of drug treatment ef fi cacy index

图2 3种药物治疗MRSA肺炎6项评价指标的森林图A：有效率；B：治愈率；C：细胞完全清除率；D：不良反应发生率；E：肾损害发生率；F：血小板减少率；V：万古霉素；L：利奈唑胺；T：替考拉宁Fig. 2 Forest plots of 6 indicators of 3 drugs treatment for MRSA pneumoniaA: effective rate; B: cure rate; C: complete bacteria clearance rate; D: incidence of adverse reactions; E: incidence of renal damage;F: incidence of thrombocytopenia; V: vancomycin; L: linezolid; T: teicoplanin

讨 论

本研究采用网状Meta分析，对运用利奈唑胺、万古霉素及替考拉宁治疗MRSA肺炎的临床疗效及安全性进行系统分析。研究最终纳入的25篇文献均为RCT，方法学质量可靠，同质性高，无发表偏倚；不一致性模型拟合检验显示，3种药物在疗效及安全性指标上不存在不一致性，故本研究采用一致性模型进行各效应量的分析。

有效率是最常使用的疾病治疗效果评价指标，但对于MRSA肺炎疗效若仅为有效，有可能迁延不愈，住院时间延长，从而导致住院费用增加，疾病和药物使用导致的死亡风险增加，所以本研究同时选择治愈率和细菌完全清除率作为评价疗效的重要指标。3个疗效指标分析结果显示，利奈唑胺与万古霉素、替考拉宁比较均呈现显著优势，最佳治疗药物排序均为利奈唑胺最佳，替考拉宁次之，万古霉素最差。有文献指出，替考拉宁和万古霉素虽然同属糖肽类抗生素，抗菌机制相似，但是万古霉素血浆蛋白结合率高，使其在肺组织分布比例较低，不利于其对肺部感染的治疗[30]；而利奈唑胺虽然体外抗菌活性与替考拉宁、万古霉素相比无明显优势，但是其相对而言具有较好的肺内渗透率，更有利于肺部感染的治疗[30-31]。

本研究结果表明，利奈唑胺与替考拉宁的细菌完全清除率无显著差异，但是文献[4]中的结论为利奈唑胺的细菌完全清除率显著高于替考拉宁，本研究其他分析结果与传统Meta分析[3-4]结果一致。本研究纳入了更多文献，且只纳入临床随机对照实验，排除了回顾性研究，使纳入文献质量提高，有利于分析后得到更可靠的结论，同时进行了最优排序，结果更有利于临床治疗药物的选择。

在MRSA肺炎治疗过程中，3种药物导致的不良反应种类较多，除了恶心、呕吐、腹痛腹泻等消化道反应和皮疹等相对较轻的过敏反应，还包括肝肾损伤、血液成分或血细胞数量异常、听力损害和红人综合征等相对严重的不良反应。本研究结果显示，3种药物不良反应发生率均无统计学差异，但是不同药物的安全性仍存在差异。万古霉素肾损害发生率最高，与其在肾的分布较多，同时肾清除率又低于其他组织，容易出现万古霉素在肾的蓄积有关[32]；而利奈唑胺血小板减少的发生率最高，这与其抑制骨髓血小板的生成有关，血药浓度过高、肝肾功能不全、血小板基础值较低都可能增加其血小板减少发生率[33]；替考拉宁血小板减少发生率最低，肾损害发生率显著低于万古霉素。据此判断，替考拉宁安全性相对较高，而万古霉素和利奈唑胺会因其对患者肾功能、血小板数量的影响使其应用受限。临床上药物导致不良反应多集中发生于老年人中[34]，抗菌药物是导致老年人用药出现不良反应的主要药物[35]，本研究中受试者以老年人居多，所以在MRSA肺炎治疗中使用万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁时，应极力做到合理用药，密切关注药物使用的安全性。

本研究也存在一定的局限性：1)纳入的部分文献的隐藏方法和盲法选择情况未知，也可能导致偏倚的出现。2)纳入研究中涉及替考拉宁的临床对照研究较少，这也可能是本研究与上述传统Meta分析结果出现不一致的原因。因此对于本研究对于万古霉素、利奈唑胺与替考拉宁各参数比较结果的确切性有待于后续临床研究加以进一步的证实。

综上所述，虽然本研究的网状Meta分析结论存在一定的风险，但纳入的每篇文献给药前不同给药组的基础情况无显著差异，治疗后的数据具有可比性，所以本研究的结论仍然可为临床药物的选择提供参考：对于MRSA肺炎患者，利奈唑胺疗效最好，替考拉宁最为安全，因此建议首选利奈唑胺，替考拉宁次选；若MRSA肺炎患者肾功能不全或者血小板基础值较低，则宜优先选用替考拉宁。