糖尿病、高血压和心房颤动不同治疗方案对射血分数保留心力衰竭发生的影响

林 昊，潘建安，张俊峰，顾 俊，王长谦

上海交通大学医学院附属第九人民医院心血管内科，上海 200011

射血分数保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是一个严重的全球公共卫生问题，其病患人数约占心力衰竭患者总人数的50%[1]，并且可能在未来10 年内成为心力衰竭的主要种类。目前尚无有效治疗手段来减少HFpEF 患者的不良心血管事件发生率或死亡率[1]。衰老、女性、肥胖、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、高血压和心房颤动（atrial fibrillation， AF）是HFpEF 的高危因素。其中，老年人群常同时患有糖尿病、高血压和AF[2-3]。目前，强化降糖策略对心血管疾病的影响仍然没有定论[4-6]。而强化降压策略不仅可以改善HFpEF 患者预后，还可以减缓左心室肥厚和左心室舒张功能不全的进展[7-11]。AF 也是HFpEF 进展的独立危险因素[12-13]。因此，对于同时患有糖尿病、高血压和AF 的患者，对其血糖（blood glucose，BG）、血压（blood pressure， BP）和AF 的优化管理可能有助于预防新发HFpEF。本研究中，我们探讨了对BG、BP 和AF 施加不同的控制水平或治疗策略对该类患者新发HFpEF 风险的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本项前瞻性队列研究连续入选于2008 年1 月—2012年12 月在上海交通大学医学院附属第九人民医院心血管内科就诊的患者。纳入标准：①同时患有T2DM、高血压和AF。②年龄≥50 岁。③左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%。排除标准：①已发生HFpEF 或射血分数降低心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）。②继发性高血压。③器质性心脏病（冠状动脉粥样硬化性心脏病、瓣膜性心脏病、心肌病和先天性心脏病）。④严重肝肾功能不全。

1.2 临床资料收集

从病例数据库中获取入选患者的人口统计学信息，诊断、处理和处方记录[14-16]。患者的临床资料包括体质量指数（body mass index，BMI）、24 h 收缩压（systolic blood pressure，SBP）、24 h 舒张压（diastolic blood pressure， DBP） 估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR） 和 糖 化 血 红 蛋 白（glycosylated hemoglobin，HbA1c） 等。24 h SBP/DBP 是 指 动 态 血 压 监 测（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM） 在24 h 内测量的SBP/DBP 的平均值。根据每例患者的BG 控制水平、BP 控制水平和AF 治疗策略进一步分组。根据BG控制水平，将患者分为强化降糖组（HbA1c＜7%）、标准降糖组（HbA1c 7% ～ 8%）和BG 控制不佳组（HbA1c＞ 8%）；根据BP 控制水平将患者分为强化降压组（24 h SBP＜120 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）、 标 准 降 压 组（24 h SBP 120 ～ 140 mmHg）和BP 控 制 不 佳 组（24 h SBP＞140 mmHg）；根据AF 治疗策略将患者分为心率控制组和节律控制组，心率控制组患者接受β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和/或地高辛治疗但未接受射频消融术或Ⅰc/Ⅲ类抗心律失常药物（anti-arrhythmic drug，AAD）治疗，相反，节律控制组患者接受射频消融术或Ⅰc/Ⅲ类AAD 治疗，随访期间存在节律和心率控制策略转换的患者予以排除。研究方案获得上海交通大学医学院附属第九人民医院伦理委员会批准（编号2016-118-T67），所有入选患者签署知情同意书。

1.3 HFpEF 的诊断

新发HFpEF 的诊断标准包括：①出现心力衰竭的临床表现（如呼吸困难、踝关节水肿和乏力）或体征（如颈静脉压升高、肺部啰音和心尖搏动点移位）。②LVEF＞50%。③利钠肽水平升高，有左心室舒张功能异常或左心室肥厚和/或左心房增大的证据[1]。每个月对入选患者进行1 次检查或随访，并在每次就诊时评估HFpEF的症状和体征。如果患者出现心力衰竭的症状或体征，进一步结合患者的临床病史、体格检查、心电图、利钠肽水平以及超声心动图来评估HFpEF 的可能性。每例入选患者均接受为期7 年的随访。根据患者是否发生HFpEF，分为HFpEF 组和未发生HFpEF 组。

1.4 统计学方法

使用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。定量资料用x±s 表示，用t 检验和单因素方差分析处理。定性资料用n （%）表示，用χ2检验处理。采用单因素和多因素Cox回归模型探索新发HFpEF 的相关危险因素，先采用单因素Cox 分析，再将所有P＜0.10 的自变量及传统相关因素纳入多因素Cox 模型中分析；同时采用Cox 回归分析比较不同BG、BP 和AF 控制水平或策略对于新发HFpEF 的影响。P＜0.05（双侧）被认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

根据纳入和排除标准，共纳入418 例同时患有T2DM、高血压和AF 的患者。平均年龄为（67.9±7.2）岁，T2DM、高血压和AF 病程分别为（8.0±2.6）年、（11.6±3.7）年和（7.9±2.8）年（表1）。经过7 年临床随访，共有16.0%的患者（67/418）出现新发HFpEF。BP 控制不佳组的HFpEF 发生率明显高于强化降压组（P=0.044）；标准降糖组HFpEF 发生率明显低于强化降糖组（P=0.028）；AF 节律控制组的HFpEF 发生率明显低于心率控制组（P=0.007）。此外，HFpEF 组患者接受AF 射频消融术的比例和接受Ⅰc/Ⅲ类AAD 药物治疗的比例低于未发生HFpEF 组，而其患有慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD） 的 比例高于未发生HFpEF 组。HFpEF 组患者年龄高于未发生HFpEF 组（P=0.034），进一步按年龄将患者分为≥65 岁（n=324）和＜65 岁（n=94）2 组，结果提示≥65 岁患者的新发HFpEF 风险有增高趋势，但差异无统计学意义（17.9% vs 9.6%, P=0.053）。

表 1 患者基线特征和治疗方案Tab 1 Baseline characteristics and therapeutic regimens of patients

Continued Tab

2.2 新发HFpEF 危险因素

采用单因素及多因素Cox 回归模型分析新发HFpEF相关危险因素，结果见表2。经校正性别、COPD、eGFR、左心房内径（LAD）、左心室质量指数（LVMI）、β 受体阻滞剂、肾素血管紧张素系统抑制剂（ACEI/ARB）、BP控制水平、BG 控制水平等协变量后，年龄、24 h DBP、二尖瓣舒张早期血流峰速度与二尖瓣环舒张早期运动峰速度比值（E/e'）和AF 心率控制是新发HFpEF 的独立危险因素。其中，与AF 节律控制组相比，AF 心率控制组新发HFpEF 风险增加72.7%。

表2 新发HFpEF 的多因素Cox 分析Tab 2 Multivariate Cox analyses of new-onset of HFpEF

2.3 不同BG、BP 和AF 控制水平或策略对于新发HFpEF的影响

入选患者中强化降糖、BP 控制不佳和AF 心率控制组新发HFpEF 风险最高（37.9%），而标准降糖、强化降压和AF 节律控制组的新发HFpEF 风险最低（4.8%）。以强化降糖、BP 控制不佳和AF 心率控制组作为对照，分析不同BG、BP 和AF 控制水平或策略对新发HFpEF 风险的影响。结果提示，组别6（标准降糖、强化降压和AF 节律控制）、组别7（标准降糖、强化降压和AF 心率控制）和组别8（标准降糖、标准降压和AF 节律控制）的新发HFpEF 风险明显低于对照组（表3）。

表3 BG、BP 和AF 协同管理对新发HFpEF 的影响Tab 3 Effect of synergistic management of BG, BP and AF on HFpEF progression

3 讨论

本研究旨在探讨BG、BP 和AF 的不同控制水平或治疗策略对新发HFpEF 风险的影响。我们发现AF 心率控制与HFpEF 发生独立相关。同时，强化降糖、BP 控制不佳和AF 心率控制的治疗策略明显增加新发HFpEF 风险。

高血压与心脏舒张功能障碍之间的关系已被明确证实[8,17-18]。高血压患者中约有50%的患者出现心脏舒张功能障碍[17]，高血压可导致心肌胶原纤维沉积和交联增加、心肌间质纤维化加重和钙稳态失衡，上述机制都可能使舒张功能恶化[19]。此外，高血压患者血管硬度增加和血管功能恶化也是导致舒张功能障碍甚至出现HFpEF 的原因[20]。二尖瓣环的舒张速度是心脏舒张功能的一个指标，降低高血压患者的SBP 能增加二尖瓣环的舒张速度，并且SBP控制越好，二尖瓣环的舒张速度越快[8]。与将患者SBP控制在140 mmHg 以下的情形相比，将患者SBP 控制在120 mmHg 以下能显著降低急性失代偿性心力衰竭的发生率[10]。此外，强化降压可以显著降低致死性和非致死性心血管事件发生率以及全因死亡率[21-22]。对糖尿病患者采取强化降压策略可显著改善左心室肥厚[9]。在本研究中，与BP 控制不佳的策略相比，强化降压策略能明显减少新发HFpEF 风险（P=0.044，表1）。

尽管强化降糖能降低缺血性心脏病的风险，但是有研究[4-5]指出，强化降糖并不能减少T2DM 患者心力衰竭事件的发生。此外，采用噻唑烷二酮类药物的强化降糖治疗可能会增加心力衰竭风险[6]。强化降糖会增加患者发生低血糖的风险，从而激活交感-肾上腺系统，导致急性BP升高，增加全因死亡率和心血管死亡率[23-25]。而在本研究中，我们发现与标准降糖策略比较，强化降糖策略会增加新发HFpEF 风险（P=0.028）。既往研究[26-27]提示，在糖尿病患者中采取强化降压和标准降糖的治疗策略能使患者获益，而同时采取强化降压及强化降糖策略并不能使患者获益，反而可能增加心血管不良事件的发生率，这提示糖尿病患者强化降压与强化降糖之间存在交互作用。在控制糖尿病患者心血管疾病风险性行动研究（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，A-CCORD）中，强化降糖同样导致全因死亡和心血管死亡风险增加[22]。已有研究[23-25]表明，与标准降压的患者相比，采取强化降压策略的患者发生严重低血糖的风险增加，这可能是采取强化降压策略的患者死亡率增加的原因之一，但是其确切的病理生理机制尚不清楚。本研究结果同样表明，强化降糖联合强化降压并不能降低HFpEF 的发生风险。此外，近年来新上市新型糖尿病治疗药物，如钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂、胰高血糖素样肽1（glucagon like peptide 1，GLP1）类药物能改善心血管病患者预后，特别是SGLT2 抑制剂能使心力衰竭患者获益。但由于本研究患者的入选年份较早，入选患者中无服用SGLT2 抑制剂、GLP1 类药物的患者，因此本研究不能评估SGLT2 抑制剂、GLP1 类药物对于新发HFpEF 的影响。

AF 与HFpEF 患者运动耐力下降、钠尿肽水平升高和左心房重构密切相关[13]。同时，AF 与左心房纤维化、左心房功能不全和房室环重构伴进行性二尖瓣和三尖瓣返流引起的左心室舒张功能障碍有关[2-3,28]。AAD 在心力衰竭患者中疗效不佳并且不良反应较大。在CABANA（Catheter Ablation versus Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillati-on）试验中，与药物治疗相比，虽然AF 导管消融术没有显著降低包括死亡、致残性卒中、严重出血或心脏骤停在内的主要复合终点发生率，但是其能够显著降低死亡率和因心血管事件住院率[29]。维持窦性心律（sinus rhythm，SR）能够减少合并AF 的HFpEF 患者心血管死亡率及心力衰竭住院风险[12]。研究[12]表明，AF节律控制组出现左心房逆重构，而AF 心率控制组左心房重构加重，此外AF 节律控制能显著改善LVEF、左心室纵向整体应变（global longitudinal strain，GLS）和E/e'。然而，目前缺乏证据支持节律控制能够延缓AF 患者或其他高危人群的左心室舒张功能减退及新发HFpEF。因此，本研究旨在探讨在同时患有T2DM、高血压和AF 的患者中，AF 节律控制是否比心率控制有更好的临床疗效，发现节律控制能够明显降低该类患者HFpEF 的发生风险。

此外，研究[30]表明老龄人群更加容易发生HFpEF。本研究中Cox 回归分析提示年龄增加是新发HFpEF 的独立危险因素，因此进一步将入选患者按年龄分为≥65 岁和＜65 岁2 组；结果提示≥65 岁患者的新发HFpEF 风险有增高趋势，但差异无统计学意义（P=0.053），其可能与样本量偏少有关。

综上所述，对于同时患有T2DM、高血压和AF 的患者，采取强化降压、标准降糖和AF 节律控制可能是降低新发HFpEF 的有效策略。

参·考·文·献

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