口腔颌面表型组计划——口腔医学可持续发展的新起点

张志愿

上海交通大学医学院附属第九人民医院·口腔医学院，国家口腔疾病临床医学研究中心，上海市口腔医学重点实验室，上海市口腔医学研 究所，上海 200011

1990 年，人类基因组计划（Human Genome Project，HGP）正式启动，开启了生命科学的全新时代。HGP 通过测定人类染色体中30 亿个碱基对组成的核苷酸序列，绘制人类基因组图谱以实现破译人类遗传信息的最终目的[1]。HGP 在研究过程中建立起来的策略、方法与技术，构成了生命科学领域的新学科——基因组学（genomics）[2]，并被誉为生命科学的“登月计划”。

“万事皆因果”，若将基因比作“因”，表型就是基因与环境共同作用的“果”。表型，即指特定基因型的个体，在一定环境条件下，所表现出来的性状特征的总和[3]。所谓性状，即指生物体的形态、结构和理化等特性。人类可被观察到的结构和功能方面的特性，包括健康的表现、疾病的特征等，都是表型。作为生命信息的另外“半边天”，对人类表型开展系统的收集和研究意义重大，影响深远。2016 年，复旦大学联合上海交通大学、中国科学院上海生命科学研究院等共同启动人类表型组计划（Human Phenome Project，HPP），对基因、环境、表型之间多层次的关联、整合以及三者整体性进行研究，为全面解读人类生命健康密码提供科技支撑。HPP 是科学研究领域的重大理论创新和突破，是新的国家科技战略，标志着国际大科学时代的到来，已经成为生物医学研究新的突破口，也为口腔医学的可持续发展提供了科学的理论基础。

1 口腔颌面表型组计划为口腔医学发展开辟新路径

作为与临床医学并行的一级学科，必须利用科学的新战略、新理念、新方法、新技术推动口腔医学科学研究和临床诊治的进步，更应与时俱进，融入已经到来的国际大科学时代。口腔颌面部结构复杂，表型多样，其生长发育受到基因调控和外周环境的共同影响。越来越多的证据表明一些基因簇共同控制颌面部的形态发育，例如唐氏综合征、鲁宾斯坦-泰比(Rubinstein-Taybi)综合征、特雷彻·柯林斯(Treacher Collins)综合征等疾病均伴随颌面部的特征性表型[4-5]。此外，口腔疾病的特征性表型也与全身系统性疾病关系密切，例如牙周病中牙龈卟啉单胞菌与动脉粥样硬化表型显著相关[6]，口腔炎症与心律失常、心肌梗死等表型可能存在因果关系[7]等，都说明口腔颌面部表型研究的价值和意义，也能直接衔接金力院士牵头开展的“泰州队列”等大样本研究[8]。实践证明，口腔医学的发展是一直注重与临床医学、生物医学等多学科交叉融合的结果。HPP 应用于口腔医学领域，对于解析口腔医学未来的“密钥”，推动其实现跨越式前进意义非凡，前景广阔。建立口腔颌面表型组计划是创新口腔医学发展的战略 取向，将以此确立未来口腔医学的新路径、新定位、新高度。

2 口腔颌面表型组计划为临床研究提供新平台

牙颌面畸形与颞下颌关节病位列口腔第三、第四大高发疾病，2 种疾病各自的特征表型具有重要研究价值。以往的临床经验认为，颞下颌关节盘移位的临床表征是疼痛、杂音和运动受限；如果没有明显的临床症状，可以不治疗[9]。然而，研究表明，关节盘移位的临床表型与颌面部发育表型（牙、颌骨、面型等）有密切的联系[10]。颞下颌关节病患者的面部表型通常是单侧盘移位的患者下颌骨向患侧偏斜，双侧盘移位患者下颌后缩。但究竟是关节盘移位引发了牙颌面畸形，还是牙颌面畸形导致了关节盘移位，国际学术界一直存在争议。要解决这一争议，大数据前瞻性随机对照临床试验（randomized controlled trial，RCT）是最佳方法。由笔者和杨驰、房兵教授共同领衔的颞下颌关节病与牙颌面畸形的临床研究通过建立关节盘移位、牙颌面畸形的诊断标准，形成共识和指南，并进行队列研究、RCT 和孟德尔随机化分析解决因果关系推论。在构建青少年颌面部表型库的基础上，对入库的人群进行随访观察，从而帮助研究者更加客观、准确地评价不同颞下颌关节状态下的牙颌面表型的发育和变化。这不仅可以为长达数十年的争论画上句号，还将革新临床治疗的理念，从“对症治疗”发展到“对因治疗”，既减轻患者的病痛和精神压力，还能节约医疗费用，合理分配医疗资源。口腔颌面表型组计划为这类具有重要意义的临床研究提供了新的平台，也从新的战略高度引领口腔医学临床研究走向规范化、系统化和常态化。

3 口腔颌面表型组计划为转化医学研究架起新桥梁

人源肿瘤异种移植模型（patient-derived tumor xenograft，PDX）是将患者的肿瘤组织直接移植到免疫缺陷鼠而建立的模型[11]。其在组织病理学、分子生物学和基因水平上保留了大部分原代肿瘤的特点和表型，具有较好的临床疗效预测性。目前，该平台广泛地应用于新药开发，尤其是靶点药物的临床试验患者的筛选和预测性生物标志物的研究中。我国科技部也将PDX 相关的肿瘤研究作为重点支持的战略方向，笔者的博士后孙树洋教授在2017 年获得国家重点研发计划资助，开展PDX 模型与恶性黑色素瘤的相关研究。该课题组聚焦于具有显著中国人种特异性的口腔-头颈部黏膜恶性黑色素瘤（mucosal melanoma，MM），对这类口腔颌面部恶性程度极高（患者5 年生存率10%～25%）的肿瘤进行了一系列的转化研究实验；报道了迄今最大规模的口腔-头颈MM 基因组特征图谱描绘结果及相关靶向治疗的转化研究成果；并首次利用遗传信息学注解的MM PDX 模型队列开展了“1×1×1”模式的小鼠临床替代性试验，进一步证实针对CDK4 基因扩增的MM 患者进行Palbociclib 靶向用药的可行性[12]；还报道了利用MM 患者组织源性细胞模型开展高通量药物筛选，并在遗传信息学注解的PDX 模型进行体内药效验证，证实了Ponatinib 可作为存在KIT 特定突变位点MM 患者的潜在治疗策略等[13]。因此，在前期扎实的研究基础之上，依托三级甲等综合性医院临床研究的强大平台和口腔颌面表型组计划的进一步支持，有理由相信，该研究成果可以转化为临床指南，为口腔-头颈MM患者带来新的希望。因此，口腔颌面表型组计划实现了人类表型研究从临床到基础的转移和衔接，为转化医学研究架起一座新桥梁。

口腔颌面表型组计划的理论意义，在于引领我国口腔医学未来的方向和趋势；口腔颌面表型组计划的创新实践，是口腔医学破浪扬帆的源头和活水；两者的有机结合必将有力推动我国口腔医学的跨越式发展，助力“科技强国”“健康中国”战略实施，在国际医学科学舞台上展示中国口腔人的自信和风采。

参·考·文·献

[1] Lander ES. Initial impact of the sequencing of the human genome[J]. Nature,2011, 470(7333): 187-197.

[2] Lappalainen T, Scott AJ, Brandt M, et al. Genomic analysis in the age of human genome sequencing[J]. Cell, 2019, 177(1): 70-84.

[3] Ahnert SE. Structural properties of genotype-phenotype maps[J]. J R Soc Interface, 2017, 14(132): 20170275.

[4] 程衍杨, 刘奥杰, 魏丽, 等. Rubinstein-Taybi 综合征临床特点及基因诊断[J]. 临床儿科杂志, 2018, 36(3): 207-209.

[5] 殷斌, 石冰, 贾仲林. Treacher Collins 综合征的致病基因和临床治疗策略[J]. 华西口腔医学杂志, 2019, 37(3): 330-335.

[6] Tonetti MS, van Dyke TE, on behalf of working group of the joint EFP/AAP workshop. Periodontitis and atherosclerotic cardiovascular disease:consensus report of the Joint EFP/AAP Workshop on Periodontitis and Systemic Diseases[J]. J Periodontol, 2013, 84(4 Suppl): S24-S29.

[7] Hajishengallis G. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation[J]. Nat Rev Immunol, 2015, 15(1): 30-44.

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[12] Zhou R, Shi CJ, Tao WJ, et al. Analysis of mucosal melanoma whole-genome landscapes reveals clinically relevant genomic aberrations[J]. Clin Cancer Res, 2019, 25(12): 3548-3560.

[13] Han Y, Gu ZY, Wu J, et al. Repurposing ponatinib as a potent agent against KIT mutant melanomas[J]. Theranostics, 2019, 9(7): 1952-1964.