肺炎支原体肺炎患者血浆D-二聚体水平升高及其可能的机制

洪萍 车大钿

摘 要 肺炎支原体是儿童社区获得性肺炎的常见病原体。近年来，肺炎支原体感染发病率逐年上升，其可导致患者出现多种严重肺外并发症，包括凝血功能异常和血栓形成。目前已有多项研究发现，肺炎支原体肺炎患者血浆D-二聚体水平升高且与病情的严重程度相关，涉及的机制包括肺炎支原体对宿主血管内皮细胞的直接损伤所引起的内皮功能障碍、炎性细胞因子对内皮细胞的损伤和免疫介导的损伤等。本文就肺炎支原体感染后患者血浆D-二聚体水平升高及其可能的机制作一概要介绍。

关键词 肺炎支原体肺炎 血浆D-二聚体水平 血栓形成

中图分类号：R518.9 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）21-0010-03

Elevation of plasma D-dimer level in Mycoplasma pneumoniae pneumonia and its mechanism

HONG Ping， CHE Datian*

（Department of VIP， Shanghai Childrens Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Mycoplasma pneumoniae （MP） is a common pathogen of community-acquired pneumonia in children. In recent years， the incidence of MP infection has been increased year by year， and there may be a variety of severe extrapulmonary complications， including abnormal coagulation function and thrombosis. Current studies have showed that elevation of plasma D-dimer in patients with MP pneumonia is associated with the severity of the disease. The mechanisms may be involved in its possible direct injury to host vascular endothelial cells with MP， causing endothelial dysfunction， inflammatory cytokine-mediated damage to endothelial cells and immune-mediated injury. The changes in plasma D-dimer after MP infection and the possible mechanisms are reviewed.

KEy WORDS Mycoplasma pneumoniae pneumonia； plasma D-dimer level； thrombosis

肺炎支原體是儿童社区获得性肺炎的常见病原体。在3 ～ 15岁的儿童社区获得性肺炎患者中，由肺炎支原体引起的占7% ～ 40%[1]。近年来，肺炎支原体感染发病率逐年上升，且感染患者有低龄化趋势[2]。肺炎支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia， MPP）通常是一种良性的自限性疾病，但有时其也可能演变为重症或难治性肺炎，甚至发展为危及生命的肺炎。在全球范围内，特别是在亚洲，耐大环内酯类抗生素肺炎支原体感染发病率正在迅速上升，耐大环内酯类抗生素肺炎支原体率在我国已增至90% ～ 100%，在日本和韩国也分别达到了 87%和84.6%[3-5]。研究表明，耐大环内酯类抗生素肺炎支原体感染与患者病原体清除较慢、发烧或咳嗽等症状持续存在、住院治疗时间长、肺炎易进展和高肺外并发症发生率均有关[6-8]。目前，肺炎支原体感染引起的肺外并发症已受到临床越来越多的关注。在儿童肺炎支原体感染患者中，肺外并发症可涉及皮肤、肾脏和神经、血液、消化、肌骨骼系统等。近年来MPP伴发急性脑梗死、肺栓塞、脾梗死和深静脉血栓形成的报告亦逐渐增多[9-10]。此外，有研究发现，MPP患者血浆D-二聚体水平升高，且此水平升高与MPP的严重程度相关[11-12]。

血浆D-二聚体为交联纤维蛋白经纤溶酶降解后的主要产物，是反映血液中纤维蛋白周转的一种指标。健康个体血浆D-二聚体水平很低，其升高往往提示机体存在高凝风险，有血栓形成及继发性纤溶亢进可能。凝血、炎症与纤溶密切相关。在妊娠、创伤、恶性肿瘤、脓毒症、弥散性血管内凝血和急性冠状动脉事件中均发现个体血浆D-二聚体水平升高。血浆D-二聚体水平与炎症反应密切相关，故可反映感染对凝血的影响。一项研究通过5年的随访观察发现，在1 000多例肺炎支原体感染患者中，成人患者的血液处于高凝状态，他们有很高的脑卒中风险[13]。与健康儿童相比，儿童MPP患者血浆D-二聚体水平明显更高[14]。郭山春等[15]的研究还发现，肺炎支原体感染所致儿童大叶性肺炎患者血浆D-二聚体水平升高更明显，且与病情的严重程度相关。在儿童MPP并发肺栓塞时亦发现他们血浆D-二聚体水平明显升高。因此，临床上应关注儿童MPP患者凝血功能的变化，尤其是检测血浆D-二聚体水平，这对判断病情的严重程度有一定的参考价值。不过，肺炎支原体感染引起机体高凝状态及血浆D-二聚体水平升高的机制尚未完全明确，可能涉及肺炎支原体直接黏附所致的内皮细胞损伤、体液免疫介导的免疫损伤和炎性细胞因子介导的炎性损伤等方面。

1 肺炎支原体直接黏附所致内皮细胞损伤

肺炎支原体是最简单的能自我复制的生命体，其无细胞壁，系通过顶端的细胞黏附器黏附到宿主细胞上，细胞黏附器由黏附蛋白P1、P30等和副蛋白组成。肺炎支原体可借助自身的一些代谢酶定植于宿主呼吸道上皮，导致呼吸道纤毛退化以及葡萄糖代谢、氨基酸摄取和蛋白质合成等障碍。肺炎支原体本身和宿主细胞在内吞肺炎支原体时产生的氧自由基还会导致细胞损伤及其结构改变[16]。此外，一些研究发现，肺炎支原体能从细胞内穿透而出并通过黏膜屏障，由此侵袭肺外组织[17]。在急性脑炎和脑卒中患者的脑脊液培养中均发现了肺炎支原体，表明肺炎支原体具有直接侵袭肺外组织的能力[18-19]。与定植于呼吸道黏膜后一样，肺炎支原体在脑组织中也可局部诱导细胞因子和趋化因子如α-肿瘤坏死因子、白细胞介素-8等的产生，从而局部影响脑循环系统的血管壁[1]，这可能直接导致局部血管炎或血栓形成。这些细胞因子可诱导产生或激活一氧化氮合酶，产生大量一氧化氮[20]。一氧化氮能与体内超氧阴离子反应生成高活性自由基，进而损伤细胞，引起炎症、脂质过氧化等。受损的血管内皮细胞脱落，暴露抗原，引起血小板聚集并激活凝血系统，最终引发高凝状态。

2 体液免疫介导的免疫损伤

肺炎支原体细胞膜上存在的各种糖脂抗原可诱导体液免疫应答，且因其细胞膜表面组分会随机突变并具有复杂的遗传机制，表面抗原组分常迅速改变，影响表面脂蛋白的表达和结构，使之高频率地发生相位改变和抗原变异，故能产生多样的不同类型的表面抗原。此外，肺炎支原体和人体某些组织存在部分共同抗原，肺炎支原体的黏附蛋白Pl和黏附相关蛋白的羧基末端与真核细胞中的细胞骨架蛋白、纤维蛋白原等具有高度的同源性[21]。肺炎支原体感染人体后可在脑、肺、红细胞膜、淋巴细胞和心肌细胞等中产生自身抗体，后者能形成免疫复合物放大自身免疫应答，导致多系统免疫损伤[22]。Bao等[10]曾报告，1例儿童肺炎支原体感染患者在感染后第14天发生了左眼视网膜中央动脉闭塞以及左侧豆状核和尾状核脑梗死。这种在感染肺炎支原体后2 ～ 3周发生的迟发性血管病变可能更好地反映了免疫复合物介导的免疫损伤。通过该机制，与血液中巨噬细胞或单核细胞结合的肺炎支原体衍生抗原即可能引发复杂的免疫反应并导致血管炎。在肺炎支原体感染伴发脾梗死或肺栓塞时，患者会出现暂时性的抗磷脂抗体水平升高[9， 23]。苏海燕等[24]报告，1例合并肺栓塞的儿童MPP患者的抗磷脂抗体水平升高伴血浆蛋白C活性降低，但经抗凝治疗，其抗磷脂抗体消失，血浆蛋白C活性恢复正常，提示原促凝因素的出现与肺炎支原体感染相关。抗磷脂抗体是以血小板和血管内皮细胞表面的心磷脂为靶点的自身免疫抗体，可通过抑制凝血酶调节蛋白对血浆蛋白C的活化、抑制抗凝血酶Ⅲ的活性、抑制内皮细胞释放前列环素和影响纤溶系统等引起血栓形成。上面曾提到肺炎支原体细胞膜表面组分可形成多样抗原，而儿童MPP患者抗磷脂抗体水平升高的机制可能正是肺炎支原体细胞成分通过模拟人磷脂分子诱发了抗磷脂抗体水平升高，导致血管内皮损伤，最终引发高凝状态、甚至血栓形成。但也有研究认为，肺炎支原体感染引起的抗磷脂抗体水平升高并不会提高患者的血栓形成风险，肺炎支原体感染患者表现出天然的自身抗体的特征，与在系统性红斑狼疮患者中发现的致病性自身抗体的特征不同[25]。因此，肺炎支原体感染患者抗磷脂抗体水平升高的临床意义仍待进一步研究的揭示或确认。

3 炎性细胞因子介导的炎性损伤

肺炎支原体侵入人体后会诱发淋巴细胞、单核巨噬细胞的浸润，进而影响细胞因子的水平。肺炎支原体感染引起的炎症反应主要经由各种炎性细胞因子介导。肺炎支原体可通过Toll样受体-2识别脂蛋白，并通过Toll样受体-4诱导自噬信号通路的激活和炎性细胞因子的活化等，最终导致机体炎性损伤[26]。肺炎支原体感染后机体产生的细胞因子、活化的淋巴细胞既可通过增强宿主防御机制减轻病情，也可通过过度的炎症反应加重病情。Salvatore等[27]以肺炎支原体感染敲除了白细胞介素-12基因的BALB/c小鼠，然后比较其与正常小鼠在第2、4、7天时的呼吸道炎症指标值，结果发现BALB/c小鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞介素-2、γ-干扰素、α-干扰素和白细胞介素-6的水平均降低，BALB/c小鼠的预后优于正常小鼠，表明白细胞介素-12会增强肺炎支原体对机体的损伤。郭飞波等[28]研究发現，MPP患者病程急性期的白细胞介素-8、α-干扰素和白细胞介素-13水平均显著高于病程恢复期患者及健康儿童，且MPP重症患者的白细胞介素-8、α-干扰素和白细胞介素-13水平均显著高于轻症患者及健康儿童。体外研究表明，肺炎支原体的脂多糖可通过人单核细胞诱导产生促凝血活性物质[29]，由此启动外源性凝血途径，导致高凝状态。此外，MPP重症患者可能处于缺氧状态，而缺氧和内毒素会刺激炎性细胞释放多种炎性细胞介质，造成血管内皮细胞损伤，破坏凝血、抗凝和纤溶系统之间的平衡，导致血浆D-二聚体水平显著升高[30]。脓毒性状态下的白细胞活化也可增加α-肿瘤坏死因子和白细胞介素-1的释放，这会诱导内皮细胞活化，并可能改变内皮组织的正常抗凝状态。血管内皮功能失衡的高凝状态会促进静脉或动脉床的血管内凝血[31-32]。

4 结语

MPP是由肺炎支原体感染引起的儿童常见肺炎类型，近年来全球儿童肺炎支原体感染率逐年上升，且患者年龄有低龄化趋势。MPP合并高凝状态可导致患者器官梗死和静脉血栓形成，但肺炎支原体感染导致高凝状态的机制尚未完全明确，可能涉及肺炎支原体本身黏附、定植对血管内皮细胞的直接损伤以及体液免疫和炎性细胞因子介导的损伤。目前已有多项研究发现，肺炎支原体感染患者血浆D-二聚体水平升高，且此水平升高与患者病情的严重程度相关。因此，在肺炎支原体感染患者病情的判断及治疗方面，血浆D-二聚体水平可能具有一定的临床应用价值。

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