二甲双胍对2型糖尿病患者甲状腺功能的影响*

张艳飞 叶嘉欣

糖尿病和甲状腺疾病是临床上最常见的内分泌代谢疾病。临床资料显示，糖尿病患者中甲状腺功能异常的发生率为13%～32%，是非糖尿病人群的2～3倍，二甲双胍是常用的降糖药物之一，研究显示二甲双胍通过降低循环中垂体激素的水平，降低合并糖尿病的原发性未治疗甲状腺功能减退患者血清TSH水平，同时可能降低服用优甲乐替代治疗的甲状腺功能减退患者血清TSH水平[1]。但是大多数糖尿病患者并未在服药前后监测甲状腺功能，本研究对224例住院的2型糖尿病患者的临床资料进行了横断面分析，探讨二甲双胍对2型糖尿病患者甲状腺功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1-6月广州市花都区人民医院内分泌科住院行甲状腺功能检测的2型糖尿病患者224例，其中男109例，女115例，均符合1999年WHO的诊断标准，患者口服降糖药物治疗且近1年未更换过降糖方案，其中有104例患者口服二甲双胍或二甲双胍联合磺脲类及α糖苷酶抑制剂降糖治疗为二甲双胍组，120例患者单用磺脲类及α糖苷酶抑制剂降糖治疗为非二甲双胍组。排除标准：有甲状腺功能异常及甲状腺手术病史的患者；近3个月曾发生严重的急性糖尿病并发症；有垂体疾病病史。

1.2 方法 采用统一的观察表收集患者的临床资料，其内容主要包括：年龄、性别、糖尿病病程、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、体重指数（BMI）。应用氧化酶法检测随机血糖（GLU）、溴甲酚绿法测糖化血红蛋白（HbA1c）；化学发光法检测血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺激素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）；免疫抑制法检测血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）；酶偶联法检测血清甘油三酯（TG）及总胆固醇（CHOL）。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件进行分析，计量资料采用（±s）表示，比较采用t检验；同时以TSH 2.5 mU/L为分界，以高低TSH值分组为因变量进行二分类logistic回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 二甲双胍组患者的TSH值显著低于非二甲双胍组（P＜0.05）；两组患者年龄、糖尿病病程、BMI、舒张压、收缩压、FT3、FT4、糖化血红蛋白、入科时随机血糖、血脂之间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者临床资料比较（±s）

表1 两组患者临床资料比较（±s）

表1 （续）

2.2 各指标与TSH水平的logistic回归分析 以TSH 2.5 mU/L为分界，将患者分为高TSH组（39例）及低TSH组（185例），以TSH的分组作为因变量，与其有相关性的变量（年龄、性别、是否服用二甲双胍、糖尿病病程、SBP、DBP、BMI、GLU、HbA1c、FT3、FT4、LDL-C、HDL-C、TG、CHOL）为自变量，进行多因素logistic回归分析，结果显示服用二甲双胍、舒张压、FT4是影响TSH的独立因素（P＜0.05），二甲双胍、舒张压是危险因素，OR值均大于1，与TSH水平处于低值范围相关；FT4为保护因素，OR值小于1，与TSH水平处于高值范围相关。见表2。

表2 各指标与TSH水平的logistic回归分析

3 讨论

随着社会环境及生活方式的改变，2型糖尿病的发病率不断上升，已经成为临床上最常见的内分泌代谢性疾病。患者除胰岛素分泌异常外，常合并其他激素如甲状腺激素、糖皮质激素等的异常[2]。甲状腺激素不仅对人体的生长发育有重要作用，还在调节人体的血糖、血脂代谢中发挥着极其重要的作用。甲状腺激素可调节胰岛素敏感性、增加肠道内碳水化合物的吸收、促进糖异生及促进儿茶酚胺的分泌等，从而提高了人体的血糖水平，进而促进了糖尿病的发生发展[3]。反之，血糖水平的升高又会加重甲状腺激素水平的异常，然而大多数的2型糖尿病患者缺乏对甲状腺功能检测的认识，未定期监测甲状腺功能。目前2型糖尿病的治疗药物也多种多样，二甲双胍一直作为治疗2型糖尿病的首选药物存在。近年来，有研究表明，二甲双胍在降低2型糖尿病患者血糖的同时还具有降低TSH的作用。

二甲双胍治疗可以降低合并甲状腺功能减退症的多囊卵巢综合征患者血清TSH，而患者体内甲状腺激素水平保持不变，研究认为这种效应与甲状腺自身免疫和甲状腺素治疗无关[4]。大型回顾性研究也发现服用二甲双胍与单用磺脲类药物相比，TSH平均降低0.4 mIU/L，主要降低合并甲状腺功能减退的糖尿病患者TSH水平，对甲状腺功能正常及甲减治疗后的患者在治疗十二个月后也有显著下降[5-6]。目前的研究有一定的争议，部分学者指出二甲双胍对TSH的影响并不是长期存在的，其引起TSH降低的效果在二甲双胍治疗开始的90～180 d内最高[7]，且对降低TPOab阳性的亚临床甲状腺功能减退患者的TSH水平效果显著[8]。部分研究发现二甲双胍可同时降低合并甲减以及TPO阳性的甲功正常的2型糖尿病患者血清TSH水平，基础的TSH水平对二甲双胍的作用并没有显著影响，且其作用主要出现在3个月～1年内，长期服用没有显著影响[9]。

目前，已经提出了多种假设来解释二甲双胍降低TSH的机制效果，但确切的机制仍不清楚。Mostafa等[10]通过对接受或未接受二甲双胍和/或L-T4治疗的糖尿病患者血清TSH浓度变化的研究发现二甲双胍降低血清TSH的作用并不是依赖于促进左旋甲状腺素片的吸收。部分学者提出假设：在肝脏二甲双胍可以激活5-AMP活化的蛋白激酶（AMPK）、抑制肝糖输出，但是在下丘脑则抑制TRH-TSH轴的AMPK活性，抵消了T3在下丘脑的部分作用，进而参与调节促甲状腺激素释放激素-促甲状腺激素轴[11]。这种中枢效应如何导致TSH水平降低的确切机制仍有待阐明，故而部分学者提出了替代机制[12]，包括改变甲状腺激素受体亲和力，甲状腺激素结合后的生物利用度，诱导TSH受体的激活和干扰TSH测定[13]，或者是二甲双胍可能改善了治疗和未治疗的甲状腺功能减退症患者的甲状腺功能储备[14]。

综上所述，服用二甲双胍的患者TSH处于低值水平的发生率相对较高，有必要评估这种效应的临床后果。然而，二甲双胍对TSH的影响是否会影响甲状腺激素的作用尚存在争议。临床研究中，23例在服用二甲双胍时发生TSH水平低的患者并未表现出亚临床甲状腺功能亢进患者心率和心电图参数的预期变化[15]。然而，动物实验中提示二甲双胍可能改变甲状腺激素受体的亲和力和数量，无论是否被诱导为糖尿病模型，在喂服二甲双胍的大鼠观察到TSH浓度的降低，且同时出现FT3和FT4显著增加，雄性大鼠表现出相对较低的体重，并有烦躁、腹泻等症状，这些数据表明二甲双胍可以改变甲状腺功能，并伴有雄性大鼠甲亢的相应临床症状[16]。

甲状腺功能正常的糖尿病人群，以TSH 2.5 mU/L为分界，一项长期的随访研究显示，尽管TSH水平一直在正常范围内，但TSH偏高的人群有着更高的血压和血脂，进而影响糖代谢，引起局部肥胖和体重增加，肥胖进一步导致胰岛素抵抗增加[17]。原因考虑为TSH受体不仅仅存在于甲状腺滤泡细胞，还存在于多种细胞质，包括脂肪细胞，TSH与脂肪细胞中的受体结合，刺激脂肪细胞释放白细胞介素-6，进而介导前脂肪细胞和脂肪细胞的增殖、分化及瘦素分泌，脂肪细胞可能在TSH促进胰岛素抵抗中发挥重要作用。在糖尿病及非糖尿病人群中TSH水平与胰岛素抵抗都存在线性相关，且胰岛素抵抗引起的血脂异常、心脏代谢疾病和HOMA-IR是心血管事件的危险因素[18]。Skoczynska等[19]也发现TSH与TC，TG，LDL-C和TNF的正相关。非糖尿病及甲状腺功能正常人群正常高值的血清TSH与冠状动脉性心脏病CHD的发生密切相关[20]。

综上所述，二甲双胍有降低TSH的作用，但作用时间及是否对甲状腺激素水平有一定的影响，研究具有一定的争议，大部分学者建议定期评估其对甲状腺激素FT3及FT4的影响。然而，临床工作中常常会忽视对2型糖尿病患者甲状腺功能的监测。本研究对住院的1年以上未更换过降糖方案的，且无甲状腺疾病病史的2型糖尿病患者的临床资料进行统计学分析显示，结果显示二甲双胍可以降低TSH水平，且与TSH处于正常低值范围密切相关，但对甲状腺激素水平及患者的血糖、血脂等并无显著的影响。二甲双胍作为一种常用的降糖药物，除明确的降糖功效外，患者可有甲状腺方面的获益。研究仍具有一定的局限性，糖尿病属于长期慢性疾病，笔者拟继续对患者进行随访观察。