卵巢低反应波塞冬分类年轻患者促排卵方案的选择

周 城，孙 琴，程 茜，李鸿儒，姚 兵，陈 莉

0 引 言

卵巢低反应指在体外受精-胚胎移植(in-vitrofertilization/ intracytoplasmic sperm injection, IVF/ICSI)治疗过程中表现为卵巢对促性腺激素刺激反应不良的病理状态。2011年欧洲人类生殖与胚胎学会对卵巢低反应形成诊断共识，但未重视年龄作为低反应人群助孕预后的独立影响因素[1]。有学者根据年龄、卵巢储备生物标志物、既往促排卵周期卵巢反应情况，提出了卵巢低反应的波塞冬4类人群诊断标准，以利于制定不同人群个性化的治疗方案，提高辅助生殖助孕的成功率[1]。本研究旨在回顾性分析波塞冬分类卵巢低反应1类和3类年轻患者的临床及病例特征，以期为选择更优的促排卵方案制定提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2012年1月至2019年9月在我中心行IVF/ICSI助孕的患者。筛选第一周期年轻患者(<35岁)符合波塞冬1类和3类患者543例。纳入标准：采用卵泡期长效长方案或黄体期短效长方案，并且同时符合卵巢低反应波塞冬分类1类和3类的患者。根据患者所用不同超促排卵方案分为卵泡期长效长方案组(长效长组)和黄体期短效长方案组(短效长组)。

1.2超促排卵方案降调节及超促排卵包括以下方案。①卵泡期长效长方案：月经第2～5天皮下注射长效促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist, GnRH-a)3.75 mg，并于注射后35～42 d达降调标准后，使用促性腺激素(Gn)进行控制性促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)。根据卵泡大小及E2水平调整药物剂量。②黄体期短效长方案：月经周期规律者B超监测排卵后1周，既往月经不规律者月经第2～5天给予妈富隆或达英-35周期治疗至第18天开始用短效

促性腺激素释放激素激动剂GnRHa持续给药14 d，降调达到标准后(E2<183 pmol/L，LH<3U/L)，开始注射Gn。根据患者的卵巢反应适当调整Gn用量直至确定注射人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin, HCG)日停药。

1.3扳机标准及黄体支持当阴道B超检查有1枚卵泡直径≥20 mm，或3枚卵泡直径≥17 mm，或者2/3卵泡直径≥16 mm[15]；当晚肌内注射HCG 4000～10 000 IU，注射后36 h取卵。取卵当天予口服地屈孕酮及阴道给药黄体酮软胶囊或肌内注射黄体酮行黄体支持。

2 结 果

2.1 一般资料比较波塞冬1类患者长效长组的平均年龄显著高于短效长组(P<0.05)，1类和3类患者长效长组的窦卵泡数(antral follicle counting, AFC)、抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone, AMH)均低于短效长组(P<0.05)，两类患者使用不同方案人群的不孕年限、BMI均无统计学差异(P>0.05)。见表1。

2.2促排卵情况及实验室指标比较两类患者的长效长组Gn天数、Gn使用量均高于短效长组(P<0.05)，HCG日E2、获卵数均低于短效长组(P<0.05)，HCG日P、内膜厚度、2PN数、优质胚胎数、移植胚胎数、未取到卵子率、无可移植胚胎率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3临床结局指标比较两类患者使用长效长方案和使用短效长方案的胚胎种植率、临床妊娠率、流产率、多胎率差异均无统计学意义(P>0.05)；但两类患者长效长组的临床妊娠率更高。见表3。

表 1 入组行IVF/ICSI助孕患者临床基本特征比较

表 2 两组行IVF/ICSI助孕患者促排卵方法比较

表 3 两组行IVF/ICSI助孕患者促排卵结果比较

表 4 两组行IVF/ICSI助孕患者临床结局指标比较(%)

3 讨 论

卵巢低反应源于卵巢储备低下和(或)卵巢对促性腺激素反应低下，卵巢储备低下主要与年龄密切相关。

2011年“博洛尼亚标准”对卵巢低反应患者诊断需满足以下条件中的2条即可: ①高龄(≥40岁)或存在卵巢反应不良的其他危险因素；②前次IVF周期卵巢低反应,常规方案获卵数≤3个；③卵巢储备下降(AFC<5～7个或AMH<0.5～1.1 μg/L)[2]。但该标准的制定并未充分考虑年龄的影响因素，年龄的增加会伴随着非整倍体率的增加，从而导致IVF临床妊娠率下降[3]。研究表明，不同年龄的博洛尼亚诊断标准POR人群活产率存在较大差异[4]。

因此，在2016年有学者基于低预后的理念，提出了卵巢低反应的波塞冬标准,并将其分为4类。1类：年龄<35岁，卵巢储备功能正常范围(AFC≥5枚，AMH≥1.2 ng/mL)，常规方案出现了非预期的卵巢低反应，此组可进一步分为1a组(获卵数<4枚)、1b组(获卵数4～9枚)；2类：年龄≥35岁，卵巢储备功能正常范围(AFC≥5枚，AMH≥1.2 ng/mL)，常规方案出现了非预期的卵巢低反应，此组可进一步分为2a组：获卵数<4枚，2b组：获卵数4～9枚；3类：年龄<35岁，卵巢储备功能下降(AFC<5枚，AMH<1.2 ng/mL)；4类：年龄≥35岁，卵巢储备功能下降(AFC<5枚，AMH<1.2 ng/mL)[1]。该分类综合考虑了以下3个方面的因素：①患者年龄和预期非整倍体率；②卵巢储备的生物标志物；③前一个常规刺激方案下卵巢的反应情况。将低反应人群细分后使得年龄特征更加明显，有助于临床工作者对低反应不同人群的治疗方案进行分析和总结[5]。

卵巢低反应患者是IVF/ICSI治疗中的难点，发生率为9%～24%[6]。针对不同低反应人群采用个体化的促排卵方案往往是助孕成功的关键。IVF临床常用的促排卵方案包括GnRHa垂体降调节长方案、GnRHa短方案、拮抗剂方案、微刺激方案、黄体期促排、自然周期等。垂体降调节长方案对POR患者可能会出现垂体过度抑制，导致Gn启动剂量增加、卵巢反应性下降，因此在该人群是否适用受到质疑，临床更倾向于选择拮抗剂和微刺激等方案[7]。但针对博洛尼亚诊断标准的POR患者，2019年李桃梅等[8]的一项meta分析提示GnRHa长方案与微刺激方案、拮抗剂方案等的临床妊娠率差异无统计学意义；且GnRHa长方案的周期移植取消率明显低于微刺激方案，提示POR人群仍可以选择GnRHa长方案。

GnRHa长方案是指在卵泡期或者黄体中期注射GnRHa，待垂体降调满意后使用Gn进行控制性超促排卵。降调节后能够避免卵泡过早黄素化，降低周期取消率[9]、增加获卵数[10]。GnRHa应用于降调节已有30余年历史，分为长效制剂和短效制剂，均可以在卵泡期或者黄体期给药，长效制剂和短效制剂注射后3周降调效果无明显差异[12]。根据GnRHa制剂类型和注射时间的不同，目前临床较常用的长方案有卵泡期长效长方案和黄体期短效长方案，两种方案各有利弊。卵泡期长效长方案能够改善子宫内膜的厚度及内膜血流量，有助于改善子宫内膜容受性[13]；缺点是长效GnRHa对垂体的抑制作用较深，会增加Gn的使用剂量和时间[14]。本研究结果也提示卵泡期长效长方案组Gn的使用剂量和时间均大于黄体期短效长方案组。

针对POR波塞冬分类年轻患者，即1类和3类人群，有研究提示使用卵泡期长效长方案可获得较满意的获卵数，仍有较好的临床妊娠率；但对于高龄的POR人群，并不能达到满意的妊娠结局[15]，或许由于该方案虽然能够改善内膜容受性，但高龄所带来的非整倍体率增加对妊娠率的影响更大。虽然在整体人群中，与黄体期短效长方案相比，卵泡期长效长方案能显著的提高胚胎种植率及临床妊娠率[16]。但是针对POR波塞冬分类年轻患者这两种方案的比较和选择，文献检索暂无具体的报道。

本研究通过回顾性分析，统计本中心既往第一周期符合卵巢低反应波塞冬分类的年轻患者，其中1类人群共491例，3类人群共52例，使用卵泡期长效长方案的共158例，使用黄体期短效长方案的共385例，结果提示：①卵泡期长效长方案组人群的AFC及AMH更低，说明该人群的卵巢储备功能更差，获卵数相应减少，但仍然能够获得与黄体期短效长方案同等数量的优质胚胎数；②虽然卵泡期长效长方案组卵巢储备功能更差，但其临床妊娠率无统计学差异。提示卵泡期长效长方案组更适合于波塞冬分类的年轻患者。

由于样本数量有限及回顾性研究的缺陷，加之未对人群进一步分类，故需要更多前瞻性研究。

综上，波塞冬分类旨在为临床提供更优的卵巢低反应的分类方案，从而为临床工作者制定不同人群的处理策略提供参考。本研究结果提示，对于卵巢低反应波塞冬分类<35岁的年轻人群助孕可首选卵泡期长效长方案。