单核细胞/大血小板比率对慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺栓塞的诊断价值

杨 军，袁开芬，张婷玉，王异雨，曹丽娇

0 引 言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)目前已成为世界范围内慢性病发病所致死亡的主要原因，也是非传染性疾病中伤残调整寿命年(disability adjusted life year，DALY)的第3大原因，严重危害着人类健康[1]。COPD不仅显著增加了心血管疾病的风险，并且与肺栓塞(pulmonary embolism，PE)和深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)密切相关[2-3]。对于COPD，尤其是慢阻肺急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者，PE是发病率及致死率较高、且严重影响预后的主要并发症[4-5]。Aleva等[4]研究结果显示，PE在AECOPD患者中患病率高达16.1%。然而，临床上因两者具有相似的临床表现，易延误诊治。

近年来有学者研究发现，单核细胞结合活化血小板可触发单核细胞的促炎反应[6]；与此同时，单核细胞-血小板聚集体作为血小板和单核细胞活化的敏感指标，一定程度上可预测静脉血栓的形成[7]。血小板因形态可能存在功能上的不同。有证据表明，大血小板活性和功能更强，在血栓性疾病中扮演着更为重要的角色[8-10]。鉴于CT肺动脉造影(computed tomography pulmonary angiography, CTPA)在价格、设备条件、患者自身条件等方面的限制，本研究旨在评价MLPR对于AECOPD患者合并PE的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2017年1月-2019年1月在我科住院治疗，且修订版Geneva评分≥2分(存在中到高度肺栓塞可能)AECOPD患者临床资料。经CTPA检查发现肺栓塞者78例纳入AECOPD+PE组，其中男67例、女11例，年龄49～86岁，平均(75.08±7.75)岁；经CTPA检查未发现肺栓塞者95例纳入AECOPD组，其中男83例、女12例，年龄60～87岁，平均(73.84±6.92)岁；选取同时期至我院行健康体检，且无慢性肺病、血液及免疫系统疾病者81例纳入对照组，其中男64例、女17例，年龄52～84岁，平均(74.60±6.27)岁。纳入标准：符合中国COPD急性加重诊治专家组《慢性阻塞性肺疾病急性加重期诊治中国专家共识(2017年修订版)》，即COPD患者出现急性加重的呼吸系统症状(临床典型表现以咳嗽加剧、痰量增多和/或痰液呈脓性、呼吸困难加重为主)，超出日常变异，以致不得不更改药物治疗[11]。修订版Geneva评分标准包括肺栓塞临床可能性(三分类法)：0～1分为低度，2～4分为中度，≥5分为高度；肺栓塞:均符合2018版中国《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》，均予以CTPA检查确诊[12]。排除标准：①胸肺部疾病，包括支气管哮喘、原发性支气管扩张性疾病者、间质性肺疾病、睡眠呼吸暂停低通气综合征、气胸、胸部外伤、肺切除史等；②血液系统疾病，包括骨髓增生性疾病、骨髓纤维化、骨髓纤维变性、血小板无力症、May-Hegglin异常、巨血小板综合征、弥散性血管内凝血、重度贫血、近2个月输血史、以治疗剂量服用任何抗凝治疗药物；③自身免疫系统性疾病者；④其他慢性感染性疾病者；⑤合并其他系统严重疾病，包括严重肝肾功能障碍、精神障碍疾病等；⑥病史、CTPA和肺功能检查等资料不全者。

1.2方法

1.2.1 数据收集回顾性收集患者入院首诊资料，包括性别、年龄、吸烟史、单核细胞计数(monocyte count, MONO)、血小板计数(PLT)、平均血小板体积(MPV)、大血小板比率(P-LCR)、大血小板计数(LPC)、单核细胞/大血小板比率(MLPR)。相关计算公式：LPC=(PLT×P-LCR)/100；MLPR=MONO/LPC×100%。

AECOPD+PE组及AECOPD组患者同时收集肺功能(吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC、FEV1%pred)、有无咯血、高血压病史、冠心病史、房颤史、有无心力衰竭、糖尿病史、脑卒中史、既往肺栓塞史、DVT史、恶性肿瘤史、近1月骨折及手术史、有无单侧下肢水肿、有无肺部感染等数据。同时，根据肺功能FEV1%pred水平将AECOPD + PE组与AECOPD组病例气流受限的严重程度进行肺功能分级(FEV1%pred<30%为极重度，30%≤FEV1%pred<50%为重度，50%≤FEV1%pred<80%为中度)。

1.2.2检测仪器应用日本希森美康血液分析仪及配套试剂测定血细胞；应用法国STOGO全自动凝血分析仪及配套试剂通过免疫比浊法完成测定DD；应用飞利浦Brilliance iCT 256层螺旋CT机检查CTPA。采用德国MasterScreen肺功能检测仪检查FEV1/FVC及FEV1%pred。

2 结 果

2.1 一般资料比较根据修订版Geneva评分存在中到高度肺栓塞可能的173例中，AECOPD+PE组：中度77例(98.72%)，高度1例(1.28%)；AECOPD组：中度95例(100%)，高度0例(0%)。3组间性别、年龄、吸烟史比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。AECOPD + PE组与AECOPD组肺功能分级比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表 1 各组患者一般资料比较

2.2实验室资料比较AECOPD+PE组MLPR、MONO均高于AECOPD组和对照组，差异有统计学意义(P<0.001)；而LPC均低于AECOPD组和对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。 AECOPD+PE组、AECOPD组PLT均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表 2 各组研究对象实验室临床资料比较

2.3MLPR与DD对肺栓塞患者的诊断价值比较将MLPR与DD指标对PE的诊断分别绘制ROC曲线，结果显示前者对PE的诊断价值(AUC=0.881，95% CI: 0.828～0.933，P<0.001)明显高于后者(AUC=0.615，95% CI: 0.531～0.699，P<0.001)。MLPR、DD诊断PE的最佳截断值分别为1.035%、0.505 μg/mL，此时诊断PE的灵敏度分别为82.1%、80.8%，特异度分别为85.3%、37.9%，约登指数分别为0.674、0.187。见图1、图2。

图 1 MLPR诊断肺栓塞的ROC曲线

图 2 DD诊断肺栓塞的ROC曲线

2.4共病与MLPR值的关系分析根据MLPR最佳截断值分组的比较结果表明，高MLPR组患有心力衰竭、DVT的比例明显高于低MLPR组，差异有统计学意义(P<0.05)，其余共病在2组间差异无统计学意义(P>0.05)。逐步向前logistic回归分析表明，心力衰竭和DVT是影响MLPR值的因素(P<0.05)。见表3、表4。

表 3 根据MLPR诊断PE最佳截断值分组的共病比较[n(%)]

表 4 影响MLPR值的多因素logistic回归分析

3 讨 论

目前将MLPR作为PE诊断工具的相关研究鲜有报道，但就单核细胞及血小板相关指标与PE的关系已得出许多结论。一方面，单核细胞可以在一定条件下释放组织因子，促进了外源性凝血[13]；同时单核细胞还可以迁移聚集到机体炎症或损伤部位，通过P-选择素糖蛋白配体1(PSGL-1)与血小板结合附形成单核细胞-血小板聚集体(monocyte-platelet aggregates,MPA)，构成了血栓形成的重要环节[14]。此外，单核细胞还能发育成组织巨噬细胞和树突状细胞。Pang等[15]观察到外周血单核细胞和单核细胞源性M1-巨噬细胞极化在深静脉血栓患者中明显升高，并有助于黏附分子的上调。目前研究表明，黏附分子通过白细胞与内皮细胞的黏附，促进静脉血栓的发生和发展[16]。另一方面，血栓栓塞是由纤维蛋白和凝血因子介导的多肽、血小板混合形成的[17]。血小板相关指标在血栓形成中扮演者重要作用。Lippi等[18]纳入367例VTE患者研究发现，静脉血栓形成风险较高的患者血小板体积较低。

结合以上研究结果，考虑在血栓形成过程中可能存在以下现象：即单核细胞反应性增加，而大血小板消耗性减少。因此，本研究将MLPR作为PE的诊断工具，通过ROC曲线证实了其诊断PE具有较高的价值。该指标有助于早期识别具有PE高危因素的AECOPD患者，这弥补了临床上DD诊断PE价值有限的不足。目前DD诊断PE或DVT的特异性不高，且受到多种疾病如癌症、炎症性疾病、感染、坏死和主动脉夹层等的影响[19]；同时还受到年龄、吸烟状况的影响[12]。本研究在根据MLPR诊断肺栓塞最佳截断值分组的共病资料比较时，发现吸烟、肺部感染、恶性肿瘤、冠心病史、脑卒中史、糖尿病、高血压病与MLPR值均无显著相关性，而多因素logistic回归分析显示DVT和心力衰竭是影响MLPR值的因素。这也符合DVT、心功能不全是慢性阻塞性肺疾病患者伴发肺栓塞的危险因素的有关报道[20]。为进一步明确MLPR的临床意义，本研究将观察对象分为3组，AECOPD+PE组患者的MLPR值均高于AECOPD组及对照组。而MLPR值在AECOPD组及对照组间差异无统计学意义，间接地说明了MLPR可以作为PE发生的评价指标。

Rezende等[21]观察到，MONO与静脉血栓形成有关，即使在参考范围内也是如此，低MONO与静脉血栓形成的风险较低有关(OR=0.6，95%CI：0.4～0.8)；类似地，本研究AECOPD+PE组患者MONO较AECOPD组和对照组均显著升高(P<0.001)，而后两组比较MONO无显著差异(P=0.504)。本研究AECOPD+PE组PLT较对照组显著降低(P<0.001)，这与Lippi等[18]研究结果相一致；而AECOPD+PE组PLT 与AECOPD组对比差异无统计学意义(P>0.017)，这可能是由于AECOPD的存在也会导致患者PLT减少。针对这一现象，有学者给出的解释为在AECOPD病情进展过程中，血小板过度刺激，反应性增加，使血小板消耗、破坏增加，最终导致其减少[22]。本研究发现AECOPD+PE组LPC较AECOPD组和对照组均明显降低(P<0.001)，而AECOPD组与对照组LPC比较无显著差异(P>0.017)，进一步说明了大血小板参与血栓形成时，其在循环血液中的数量可能减少。这一观察也符合体积增加的血小板更年轻、功能及活性更强，并有更大的血栓形成的潜力[8-9]。

本研究存在一定的不足：正如前文所讨论的关于单核细胞及血小板在血栓形成过程中的作用及血栓形成的机制，DVT及其他部位的血栓形成也会引起MLPR升高。因此，必要时需要结合病史及其他临床资料使用。其次，本研究通过CTPA确诊肺栓塞患者，并进行分组，但当肺栓塞发生在较小的肺血管以致于CTPA无法识别时，有可能对研究结果造成一定的干扰，有待进一步的研究证实。