BTD与BCD方案治疗新发多发性骨髓瘤的疗效比较

杨晗春

三亚中心医院血液科，海南三亚 572000

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是世界上第二大常见的血液恶性肿瘤，由浆细胞异常增生引起，其特征为免疫球蛋白水平升高[1]，多发于60～70岁人群，男性发病率高于女性[2-3]。高剂量治疗(high-dose therapy，HDT)、自体干细胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT)、免疫调节药物(如沙利度胺和来那度胺)以及蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)能够提高MM患者的存活率，但由于复发率高，目前仍无法治愈[2]。因此，选择可延长MM患者生存期的治疗方案，对疾病的临床转归具有重要意义。硼替佐米是一种以硼酸为基础的可逆性蛋白酶体抑制剂[4-5]，参与细胞蛋白稳态的泛素-蛋白酶体途径，蛋白酶体活性被破坏可导致细胞生长停滞和凋亡。MM恶性浆细胞可产生大量的免疫球蛋白，较正常细胞具有更高的蛋白酶体活性，因此，MM对蛋白酶体抑制剂更为敏感[2]。目前多项研究表明，以硼替佐米为主的化疗方案用于MM的维持治疗具有明显疗效[2-3,6-10]，但对于以硼替佐米为主的不同方案之间疗效的比较研究较少。本研究探讨采用以硼替佐米为主的BTD方案(硼替佐米、沙利度胺联合地塞米松)与BCD方案(硼替佐米、环磷酰胺联合地塞米松)治疗新发MM的疗效及安全性，以期为有效治疗MM提供更精准的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2015年5月－2019年5月于三亚中心医院血液科住院治疗的新发MM患者80例进行前瞻性研究，其中男48例，女32例；年龄(65.5±8.1)岁；按照M蛋白的类型分为IgG型45例，IgA型22例，IgD型1例，κ轻链型4例，λ轻链型7例，不分泌型1例；按ISS分期分为Ⅰ期16例，Ⅱ期27例，Ⅲ期37例；按D-S分期分为Ⅰ期13例，Ⅱ期15例，Ⅲ期52例。纳入标准：诊断标准参照2015年中国多发性骨髓瘤诊治指南。有症状MM符合以下一项或多项且出现血清M蛋白异常：①血游离轻链比值≥100；②骨髓克隆浆细胞比例≥60%；③核磁检查出现＞1处局灶性骨质的损害。无症状MM： ①血清M蛋白≥30 g/L或24 h尿轻链≥1 g；②骨髓克隆浆细胞比例为10%～60%；③无相关靶器官受 损[11-12]。排除标准：①复发性MM；②存在其他血液性疾病；③合并严重心、肺、肾功能损害；④不配合检查和治疗。采用随机数字表法将患者分为BTD组(n=40)与BCD组(n=40)，均接受以硼替佐米为主的化疗方案治疗4个疗程，随访至2020年4月。本研究通过三亚中心医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方案 BTD组患者采用BTD方案：硼替佐米1.3 mg/m2，皮下注射或静脉推注(第1、4、8、11天应用)；沙利度胺100 mg/d，口服；地塞米松20 mg注入0.9%氯化钠溶液中静脉滴注/口服(第1～2、4～5、8～9、11～12天应用)。BCD组患者采用BCD方案：硼替佐米1.3 mg/m2，皮下注射或静脉推注(第1、4、8、11天应用)；环磷酰胺300 mg注入0.9%氯化钠溶液中静脉滴注(第1～4天)；地塞米松20 mg注入0.9%氯化钠溶液中静脉滴注/口服(第1～2、4～5、8～9、11～12天应用)。12 d为一个疗程，两组患者均治疗4个疗程。

1.3 疗效标准、不良反应及随访观察 依据国际骨髓瘤工作组(IMWG)制定的MM疗效标准，包括完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。根据2 0 1 5 年中国多发性骨髓瘤诊治指南的标准进行判断，其中S D 和P D 为无效，总有效率(ORR)=(CR+VGPR+PR)例数/总例数×100%[12]。分析两组患者血清M蛋白、血清游离轻链(κ-λ)、免疫固定电泳、β2微球蛋白、骨髓浆细胞等骨髓瘤指标变化情况。化疗后随访至2020年4月，不良反应依据第4版美国国立癌症研究所(NCI CTCAE)的标准进行判断。记录患者随访的无进展生存期(PFS，接受治疗到疾病进展或死亡的时间)和总生存期(OS，接受治疗到死亡的时间)。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以频数(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验；生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05为差异有统计学 意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料及疗效比较 两组患者年龄、性别、D-S分期、ISS分期、骨髓瘤分型、白蛋白、血红蛋白、血小板、血钙、肌酐、β2微球蛋白等比较，差异均无统计学意义(P＞0.05，表1)。治疗4个疗程后，两组CR、VGPR、PR、SD和PD比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。但BTD组ORR明显高于BCD组[95.0%(38/40)vs.75.0%(30/40)]，差异有统计学意义(P＜0.05，表2)。

2.2 两组患者治疗前后骨髓瘤指标比较 治疗前，两组M蛋白、血清游离轻链(κ-λ)、免疫固定电泳、β2微球蛋白、骨髓浆细胞等骨髓瘤指标差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，两组M蛋白、血清游离轻链(κ-λ)、免疫固定电泳、β2微球蛋白、骨髓浆细胞水平明显下降，且BTD组明显低于BCD组，差异有统计学意义(P＜0.05，表3)。

2.3 两组患者不良反应发生情况比较 治疗后，BTD组不良反应发生率低于BCD组[55.0%(22/40)vs.97.5%(39/40)]，差异有统计学意义(P＜0.05，表4)。

2.4 两组患者治疗后PFS和OS比较 随访至2020年4月，随访时间为26(6，58)个月，死亡7例，其

中BTD组1例，BCD组6例。Kaplan-Meier生存分析结果显示，两组PFS和OS比较差异均无统计学意义(P＞0.05，表5)。

表1 两组新发多发性骨髓瘤患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between the two groups of patients with new multiple myeloma

表2 两组新发多发性骨髓瘤患者疗效比较[例(%)]Tab.2 Comparison of curative effect between the two groups of patients with new multiple myeloma [n(%)]

表3 两组新发多发性骨髓瘤患者治疗前后骨髓瘤指标比较Tab.3 Comparison of myeloma indexes between the two groups of patients with new multiple myeloma before and after treatment

表4 两组新发多发性骨髓瘤患者不良反应发生率比较[例(%)]Tab.4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups of patients with new multiple myeloma [n(%)]

表5 两组新发多发性骨髓瘤患者OS、PFS时间比较[月，M(Q1，Q3)]Tab.5 Comparison of OS and PFS time between the two groups of patients with new multiple myeloma [month, M(Q1, Q3)]

3 讨 论

MM是一种浆细胞单克隆增殖性血液系统恶性肿瘤，以溶骨性病变和出现M蛋白为主要特点，临床表现为贫血、肾功能损害、高钙血症、骨质损坏等。传统一线治疗方案为长春新碱+地塞米松+阿奇霉素(VAD)、马法兰+泼尼松(MP)等，但治疗效果有限，且可能存在一定的毒副作用[13-14]。对于新发MM患者，采用以硼替佐米为主的联合化疗方案治疗可获得较高的缓解率，能够迅速且最大程度地减轻肿瘤负荷，对于并发肾衰竭患者也具有一定的安全性，且诱导治疗后能够产生足量的造血干细胞以行自体干细胞移植治疗[15]。

本研究探讨采用以硼替佐米为主的化疗方案即BTD(硼替佐米、沙利度胺联合地塞米松)和BCD(硼替佐米、环磷酰胺联合地塞米松)治疗MM的疗效及不良反应发生情况，以期为MM提供精准的治疗方案。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，可选择性阻断蛋白酶体对靶蛋白的降解作用，也可通过多个通路发挥抗肿瘤效应，抑制增殖相关基因的表达，减少黏附因子和骨髓瘤细胞生长因子的释放，以促进细胞凋亡，而联合应用其他抗肿瘤药物能够提高疗效[11,16-18]。一项荟萃分析发现，采用以硼替佐米为主的化疗方案治疗新发MM能够显著延长OS和PFS，可作为临床治疗MM的一线方案[7]。本研究结果显示，治疗4个疗程后，BTD组和BCD组的ORR分别为95.0%、75.0%；与BCD组比较，BTD组血清M蛋白、血清游离轻链(κ-λ)、免疫固定电泳、β2微球蛋白、骨髓浆细胞等骨髓瘤指标水平明显降低，与既往研究结果一致[15-16,19]。由于纳入样本量少，两组CR、VGPR、PR无明显差异，仍需进一步扩大样本量进行研究。此外，既往研究表明，皮下注射硼替佐米治疗初发和复发性MM疗效显著，安全可靠[20]，不同治疗方式的疗效存在差异，本研究尚未进行治疗方式归类，仍需进一步探讨。

应用以硼替佐米为主的化疗方案时，常见的不良反应有周围神经炎、血液学毒性、肝肾功能损害、胃肠紊乱、感染、乏力等，其中周围神经炎的发生率最高，对于此类患者在维持治疗过程中建议减量治疗或采用皮下注射的方式并延长给药间隔时间以减少不良反应的发生[15]。本研究中，BTD组不良反应发生率低于BCD组，表明在以硼替佐米为主的化疗方案中，应优先选择硼替佐米、沙利度胺联合地塞米松的BTD方案。

既往研究表明，与传统化疗方案相比，以硼替佐米为主的化疗方案能够有效延长MM患者的生存期[2,6-7]。本研究的生存分析发现，两组患者的OS和PFS并无明显差异，可能与本研究为单中心研究、样本量小及随访时间较短有关。

综上所述，在以硼替佐米为主的化疗方案中，BTD方案(硼替佐米、沙利度胺联合地塞米松)的疗效明显优于BCD方案(硼替佐米、环磷酰胺联合地塞米松)，能够有效降低骨髓瘤指标水平，不良反应较少，值得进一步临床推广应用。