8例环境毒物肝损伤患者的临床特征分析

何婷婷， 周光德， 刘树红， 周 超， 朱 莉， 张 宁， 王 焱， 肖小河， 宫 嫚

1 解放军总医院第五医学中心 a.中西医结合科; b.病理科, 北京 100039;2 全军中医药研究所， 北京 100039

与处方药、中草药、饮食添加剂等所致肝损伤类似，环境毒物亦可导致肝损伤，然而，公众和肝病专家对此类型肝损伤的重视度远不及对药物性肝损伤的关注。环境毒物导致肝损伤的患病率及发病率尚不明确。为进一步加强对环境毒物肝损伤临床特征的认知，现将解放军总医院第五医学中心近年收治的8例典型环境毒物导致肝损伤病例汇总分析如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集了自2010年1月1日-2019年12月31日在解放军总医院第五医学中心收治的环境毒物肝损伤患者，共计8例。所有患者无基础肝病史，无酗酒史，否认可疑药物应用史。

1.2 诊断标准 环境毒物肝损伤的诊断标准参照《2019年欧洲肝病学会临床实践指南：职业性肝病》[1]：(1)明确的肝损伤或肝功能异常[2]；(2)已知的可疑肝损伤环境毒物暴露；(3)排除病毒/感染性肝炎、胆道阻塞、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、缺血性损伤、遗传代谢性肝病、药物性肝损伤和非酒精性脂肪性肝炎；(4)有条件者可行肝活组织检查。根据R值确定引

起的肝损伤类型[3]：R值定义为(ALT/ULN)/(ALP/ULN)。肝细胞损伤型： R≥5；胆汁淤积型： R≤2；混合型：2

1.3 方法 收集8例患者的人口学资料、发病前暴露的可疑肝损伤环境、暴露时间、既往饮酒史和过敏史、临床症状、实验室检查和肝穿活检病理资料及预后情况。

1.4 伦理学审查 本研究方案经由解放军总医院第五医学中心伦理委员会审批(批号：2015180D)。

2 结果

2.1 一般资料 8例患者中，男2例(25%)，女6例(75%)；青、中、老年人均可发生，平均44.5(19.0～63.0)岁。具体环境暴露因素、暴露时间及可疑肝损伤物质见表1，暴露时间长短不一，最长达10年，最短为1 d。

2.2 主要临床症状及实验室检测指标 乏力(62.5%)为主要临床症状，其次为食欲下降(25%)和尿黄(37.5%)。有3例患者无不适症状，通过体检才发现肝功能异常。有一半的患者(50%)既往曾有药物过敏史。肝损伤的表现主要以转氨酶升高为主，有1例因口服工业溶剂而出现亚急性肝衰竭。所有病例肝功能损伤同时均未累及肾损伤，且检测自身抗体等相关指标均为阴性。各病例详细实验室检测指标见表2、3。

2.3 严重程度、临床分型及预后情况 8例患者肝损伤严重程度分级以轻度为主(75%)，其次为中度(12.5%)和重度(12.5%)。肝细胞型(62.5%)为主要临床分型，其次为混合型(25%)和胆汁淤积型(12.5%)。8例患者住院时间为8～65 d，平均17.875 d。所有患者预后均良好(表4)。

2.4 肝组织活检病理 除1例亚急性肝衰竭患者外，余7例患者均行肝穿刺活检，病理情况及病变程度见表5。环境毒物肝损伤病理结果提示以慢性肝损伤病理特点为主，病理上肝损伤炎症及纤维化程度不一。典型病理表现见图1。

注：a，肝细胞区域性水样变性(右箭头)，肝窦内可见混合性炎细胞浸润(下箭头)(病例2)；b，汇管区内混合性炎细胞浸润(左边箭头)，可见分叶核白细胞和嗜酸性粒细胞(右边箭头)(病例5)；c，中央静脉周围可见融合灶状坏死(箭头所示)(病例5); d，肝细胞气球样变，脂肪变性(箭头所示)(病例1)。

3 讨论

由于诸多混杂因素的影响，确定某一化学性环境毒物与肝脏疾病的因果关系是非常困难的，尽管在化工厂、洗衣店、医院、农场等场所存在多种可能具有肝毒性的化学物质，但环境毒物发病率仍不明确。研究[5-9]认为可导致肝损伤的常见化合物有砷、四氯化碳、十氯酮、氯代烃、氯仿、1，4-二氯苯、二甲基乙酰胺、丙烯酸、甲苯、2-硝基二苯胺、二甲基甲酰胺、氯乙烯、1，1，2，2-四氯乙烷、二甲苯、多氯联苯、百草枯、磷等。其中，苯系物作为有机溶剂一般用于油漆制造、喷漆、胶黏剂等行业，或者作为有机合成原料用于医疗卫生行业。高浓度的苯系物可导致急性中毒，长期接触一定浓度的苯系物会引起慢性中毒[10-13]。本研究中有2例患者暴露在油漆环境中，分别为3个月和7年，前者无不适症状，为体检时发现肝损伤，后者暴露时间较长出现了乏力症状后就诊发现肝损伤，两者肝穿刺活检均提示轻度肝脏炎症和纤维化，经治疗后痊愈。此外，装修环境是现代人普遍面临的潜在危害，劣质的不合格的装潢材料会导致室内环境中有害物质超标，可出现头晕、头痛、胸闷、脱发、失眠等，甚至出现肝损伤。本研究中1例患者在室内装修后5个月出现肝损伤。

染发是生活中非常高频出现的事件，尤其是女性。合成染发剂因含有苯二胺、对氮基酚、氯仿、甲苯二胺等有毒有害化合物，染发时可通过皮肤吸收，在肝脏代谢，直接损害肝细胞，造成肝实质病理改变。本研究中1例中年女性在染发15 d后出现急性肝损伤，追溯患者既往有反复染发，但具体时间跨度不详。另1例老年女性有3年反复染发史，平均3个月染发1次，自述曾出现染发后过敏，皮肤瘙痒症状，自行服用抗过敏药物，仍坚持频繁染发，最终出现肝损伤。

值得注意的是，环境毒物导致的肝损伤发生的暴露时间明显较口服药物或毒物肝损伤要长。本研究中仅有1例亚急性环境毒物肝衰竭患者为误服工业溶剂后所致，且服后迅速出现严重肝损伤。其余患者均有长期暴露史，结合7例患者的肝穿刺活检病理结果，可见，环境毒物导致的肝损伤尽管是急性起病，但在病理方面多表现慢性肝损伤，且多为肝细胞炎性浸润，损伤并未累及胆管。这可能与长期暴露在有毒环境中有关，而早期肝损伤比较隐匿，无明显临床症状，不易被发现，久而久之则发展至慢性损伤。

目前，环境毒物肝损伤的研究非常有限，为进一步厘清其临床特征，笔者结合本研究将本病简要总结如下：(1)起病常隐匿，不易被察觉；(2)潜伏期长短不一，或与所暴露环境毒物的种类、浓度等有关；(3)乏力常为首发症状，可伴有食欲下降、尿黄；(4)各年龄段均可发病，女性多于男性；(5)肝损伤的表现主要以转氨酶升高为主，损伤类型多为肝细胞型，大多数为轻度肝损伤，预后通常良好；(6)肝组织病理活检有助于本病的诊断，但无法确定具体的毒物种类。作为诊断方法之一，检测患者的体内毒物或毒物的代谢产物有助于进一步确定具体毒物种类。鉴于环境因素的复杂性，以及职业防护等干预措施实施，本文对于毒物肝损伤的确诊依据以及病理组织特征变化的认识比较有限，尤其是对非长期接触的患者的判断。

表2 环境毒物肝损伤临床特征

表3 环境毒物肝损伤实验室检测指标

表5 环境毒物肝损伤肝组织活检病理情况

综上所述，环境毒物肝损伤是危害人们健康的潜在隐患，是现代肝病谱不可忽视的一部分，对其认知和研究都非常有限，环境毒物肝损伤的发病机制、早期诊断、是否存在易感人群等方面都亟待开展深入研究。公众对于环境毒物导致肝损伤的认知有待提高，特别是长期从事可能具有肝毒性化学物质的职业，需定期监测肝功能，如发现肝损伤及早治疗。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：宫嫚、肖小河负责课题设计，指导文章撰写并最后定稿；何婷婷、周光德、刘树红负责资料分析，撰写论文；周超、朱莉、张宁、王焱参与收集数据，修改论文。