代谢相关脂肪性肝病患者有氧运动干预实施的前瞻性研究

刘莹莹， 刘玉萍， 刘佑韧， 孙 平

电子科技大学附属医院·四川省人民医院 健康管理中心， 成都 610072

代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD) 是指除外酒精及其他明确肝损伤因素所致的、以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌[1]。肝脂肪变性是MAFLD的早期阶段，是可逆转的。若早期未进行干预，将逐渐导致肝细胞损伤，转氨酶升高，从而进展为NASH、肝硬化，甚至肝细胞癌[2]。

早预防、早诊断、早干预及治疗严重并发症是MAFLD治疗经济有效的策略。由于目前没有药物或外科手段被批准用于治疗MAFLD，因此生活方式的改变(通过饮食和运动的干预)仍然是治疗MAFLD最基础和有效的方法[3]。通常MAFLD的治疗成功与否很大程度上取决于患者对生活方式改变的依从性[4]，然而绝大多数患者并无症状，因此大约50%的MAFLD患者不遵守改变生活方式的建议[5]，这就需要健康管理团队或者全科医生来作为监督和管理者，实施有效且可执行的干预计划及随访方式。

本研究主要目的是采用中等强度的有氧运动对MAFLD患者进行干预，评价其干预效果并对干预方案进行初步探讨，为有效预防和治疗MAFLD提供理论依据和新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2019年5月-2019年8月在四川省人民医院健康管理中心进行体检，并通过"四川省人民医院健康管理中心"微信公众平台招募的符合MAFLD诊断标准的158例患者作为研究对象。采用随机数字表法将患者分为对照组52例，每月随访组54例和每周随访组52例，随访过程中失访5例，要求退出3例，未能按时回访3例，无不良事件发生。最终完成试验共147例，其中对照组49例，每月随访组49例和每周随访组49例。

1.2 纳入排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)年龄18～60岁，性别不限，BMI≥24 kg/m2或男性腰围≥90 cm、女性腰围≥85 cm；(2)FibroTouch检测肝脏脂肪衰减参数≥240 db/m；(3)经临床专家评估尚未达到需进行药物干预的符合2018年MAFLD诊断标准的患者[2]；(4)愿意参加本研究并能完成本研究的所有程序和随访者。

1.2.2 排除标准 (1)存在FibroTouch检查禁忌证的患者：如植入起搏器者，有大量腹水者，右上腹有创口未合者以及孕产妇；(2)饮酒史>5年，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量>80 g/d；(3)病毒性肝炎、药物性肝病、遗传因素等其他可导致脂肪肝的特定疾病；(4)同时参加其他临床研究试验的受试者；(5)有证据表明为其他严重疾病或任何其他疾病使得研究者认为受试者不适合参加试验。

1.3 研究方法

1.3.1 一般资料 通过患者的体检资料及调查问卷获得患者个人信息、吸烟饮酒史、既往病史、饮食、运动情况等基本资料。以标准的方法测量出患者身高、BMI、腰围、收缩压、舒张压等。

1.3.2 实验室检查 患者空腹至少10 h，于早上7：00～10：00抽取静脉血，检测AST、ALT、GGT、空腹血糖(FPG)、尿酸(UA)、TC、TG、LDL-C、HDL-C。

1.3.3 FibroTouch评估脂肪肝程度 (1)FibroTouch操作步骤与标准：由一位固定且经过专门培训的经验丰富的超声医生使用FibroTouch肝脏健康无创诊断系统和MODELC5-2探头进行检查。连续有效检测10次，最后取中位数作为F值表示脂肪肝程度。(2)FibroTouch质控标准：检测有效成功次数≥10次，检测成功率>60%(最好100%)，相对偏差<33%。达到以上所有标准则视为检查有效。(3)FibroTouch脂肪肝的诊断及分级依据脂肪衰减值(FAP)大小，分为轻度脂肪肝(240 db/m295 db/m)。

1.3.4 干预方案

1.3.4.1 健康教育 3组受试者均接受MAFLD相关的健康教育，告知疾病的发生发展与不良生活方式有关，保持良好的心态和情绪，正确理性地看待疾病。要求每位试验组研究对象三餐按往常习惯一致，不节食，不暴饮暴食，研究者与每位研究对象建立微信联系，试验组中每月随访组、每周随访组分别建立微信群，研究者、临床医生、运动医学专家均在群内进行指导并监督，每周固定时间在两个群发送与脂肪肝、有氧运动的相关科普知识。

1.3.4.2 有氧运动干预方案 每个被分配到试验组的研究对象均通过问卷进行运动风险评估，排除存在运动绝对或相对禁忌证者。同时针对不同的研究对象，结合其检查结果、问卷信息和现病史等具体情况制订相应的个性化运动处方。运动处方主要包括(1)总原则：纠正不良生活行为，如久坐少动、睡眠紊乱等；(2)运动方式：有氧运动，如慢跑、中速快走、打球等：(3)运动强度: 以心率表示运动强度，本实验研究采用中等强度的有氧运动强度，靶心率范围为：静息心率+40%储备心率～静息心率+60%储备心率(储备心率=最大心率-静息心率；最大心率=207-0.7×年龄；静息心率为3次静息状态下的心率平均值)。主观感觉：有些吃力、心跳加快、呼吸急促，可以与人交谈但不可以唱歌。恢复时间：休息10 min内，心率、呼吸逐渐恢复；(4)运动时间: 30～60 min，如果间歇运动，每次至少10 min；(5)运动频率: 每周至少5次，尽量增加能量消耗；(6)周运动量：至少150 min中等强度有氧运动量，逐渐增加至每周300 min；(7)注意事项：运动应循序渐进，持之以恒，每月调整运动处方。

1.3.4.3 随访方案 两个试验组的研究对象每次运动后均将运动生成的电子数据(心率曲线、运动时间)截图发送到各自的微信群，各群成员间可互相监督及鼓励。研究者收集研究对象的运动数据，分别每月、每周通过微信或电话随访受试者，收集受试者当天的体质量和腰围数据，分析其运动效果，交流心得及解答疑问，以及进行心理疏导和鼓励。受试者在运动过程中若有任何疑问和不适均可在微信群里与研究者进行交流。而空白对照组的研究对象不参与运动干预及随访，仅在3个月后进行相关复查。以每周5次，每次30 min以上达到靶心率的运动量为标准，每月随访组的运动达标率为66.7%，每周随访组的达标率为93.2%。

1.4 评价指标及方法

1.4.1 生活方式 每周随访组每周监测，每月随访组每月监测，对照组3个月后检测：(1)膳食习惯；(2)体育锻炼；(3)吸烟饮酒情况。

1.4.2 体格检查 每周随访组每周监测，每月随访组每月监测，对照组3个月后检测：(1)体质量、BMI；(2)腰围、臀围、腰臀比；(3)血压。

1.4.3 辅助检查 3组均在3个月后检测：(1)FPG；(2)肝功能(ALT、AST、GGT)；(3)血脂(TC、TG、LDL、HDL)；(4)UA；(5)FibroTouch检测FAP。

1.5 伦理学审查 本研究经电子科技大学附属四川省人民医院医学伦理学委员会批准(批号：伦审﹝研﹞2017年第177号)。所有研究对象均自愿签署知情同意书。

2 结果

2.1 一般资料 对照组男38例、女11例，平均(44.8±10.2)岁；每月随访组男40例、女9例，平均(39.8±10.0)岁；每周随访组男35例、女14例，平均(41.1±11.6)岁。3组间年龄、性别、BMI、腰围、肝脏硬度、FAP、血压、FPG、UA、肝功能(AST、ALT、GGT)、血脂水平(TC、TG、LDL-C、HDL-C)比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)，具有可比性(表1)。

2.2 3组干预前后各指标的比较 空白对照组各项指标干预前后差异均无统计学意义(P值均>0.05)；每月随访组中干预后腰围明显小于干预前，差异有统计学意义(P<0.05)；每周随访组中干预后BMI、腰围、FAP、DBP、ALT、GGT、TG、UA和FPG均较干预前显著降低，差异均有统计学意义(P值均<0.05)，而肝脏硬度没有明显变化(表2)。

表1 3组一般资料比较

表2 3组有氧运动干预前后各指标比较

2.3 3组干预后各指标变化率的比较 选取3组研究对象在干预后有明显变化的指标，包括BMI、腰围、FAP、ALT、GGT、TG、UA，比较其变化率。空白组与每月随访组比较各指标无明显变化，每周随访组各指标(GGT、UA除外)与其余两组相比，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表3)。

3 讨论

MAFLD是西方国家慢性肝病最常见的病因，同时也是世界范围内肝脏相关疾病发病与死亡的首要病因[6]。我国成人MAFLD患病率也呈迅速增长趋势，现已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病[7]。MAFLD发病率随着肥胖、糖尿病的流行趋势升高而逐年升高，同时也增加了代谢综合征和心血管疾病的发病风险[7-9]。MAFLD的全球患病率为25.24%[10]，但根据性别、种族、年龄等不同，MAFLD的患病率存在一定差异[11]。例如南美洲的MAFLD患病率约为30.45%，非洲约为13%，亚洲约为25%[10-11]，这可能与各个国家地区的经济水平、饮食习惯等因素相关。同时MAFLD在中国普通人群中的患病率约为15%(6.3%～27.0%)，这与我国的肥胖和糖尿病的增加趋势一致[12]。此外，大约7%的体质量正常或消瘦的人群中也发现了MAFLD，这与营养不良导致机体缺乏必要蛋白质和脂肪来维持肝脏的代谢有关[13]。由于MAFLD患者通常没有明显的临床表现，且发病过程比较隐匿，很容易被忽视。因此，早期预防MAFLD的发生和延缓MAFLD患者病情的发展显得十分必要。迄今为止，国内外均已开展了多项有关运动对脂肪肝干预疗效的研究。Hashida等[14]研究发现运动训练可以降低肝脏脂肪，增加极低密度脂蛋白清除率。Johnson等[15]和Sullivan等[16]研究均证明无论体质量是否减轻，有氧运动训练均可以降低MAFLD患者的肝脏脂肪含量、血清ALT和TG水平。另一项对20个随机对照研究中共1073例MAFLD患者的Meta分析发现，即使没有体质量减轻，运动也能减低肝内TG的水平[17]。Thompson等[18]单独比较运动与不运动对MAFLD患者肝功能的影响，结果表明运动本身对血清ALT有显著影响。另有两项日本学者的研究[19-20]证实，无论是否限制饮食，增加体育训练都能大大降低肝脏炎症和相关的氧化应激水平，明显超过

了单纯限制饮食所能达到的效果。目前，由于运动对缓解脂肪肝的有效性得到公认，现学术界研究的重点主要集中在体育锻炼的最佳类型、持续时间、频率和强度。近期Zhang等[21]研究表明，高强度运动和中等强度运动在降低TG水平方面效果相同，但高强度运动在减轻MAFLD患者的体质量、体脂和血压方面的效果更加明显，而对于难以进行高强度运动的人来说，适度的运动对于预防和治疗MAFLD也有同样的效果。

关于有氧运动锻炼减轻脂肪肝的机制，既往多项研究和综述[22-24]均有阐明：(1)通过下调胆固醇调节元件结合蛋白-1c和上调过氧物酶体增殖物激活受体γ表达水平来减少肝内脂肪含量[23-24]；(2)有动物研究[25]表明，有氧运动通过调节活性氧，提高过氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶活性，降低小鼠肝脏氧化应激；(3)有研究[26]发现，慢性训练可以抑制高脂肪饮食诱导的NAFLD小鼠模型中的趋化因子和黏附分子，减少肝脏炎症性巨噬细胞浸润，从而减轻脂肪肝程度；(4)研究[27]表明，运动可以通过减少脂肪肝细胞的凋亡，对NAFLD起到一定的积极作用。但是，由于运动对NAFLD有益作用的分子机制尚不完全清楚，未来还需要更多的研究来进一步明确机制。

在本研究中，研究对象可选择一项自己喜欢并且能坚持的有氧运动，可以随时随地进行，可操作性强。在不改变饮食习惯的条件下，结合研究对象的问卷情况、年龄、基础心率等资料，给每个人制订具体的有氧运动计划。运动时利用运动手环实时监测心率，以保证达到中等强度的有氧运动。运动时的数据会在相应的手机软件上生成电子数据，研究对象可将其发送到作者建立的微信群中。每周随访组在健康管理团队密切的随访和监督下，每周定时汇报体质量、腰围、血压，以及运动的情况。该组干预3个月后MAFLD相关的多项指标(BMI、腰围、FAP、DBP、ALT、GGT、TG、UA)的改善显著。每月随访组的指标除了腰围，其余指标均没有明显的变化，干预过程中，运动积极性较低。空白组各项指标均无改善。

综上，中等强度有氧运动可以明显降低MAFLD患者血清TG水平，同时明显降低ALT、GGT水平，从而明显减轻NAFLD患者脂肪肝的程度。每月1次的随访频率管理效果差，而每周1次的随访频率管理效果非常好，同时基于运动手环、微信软件远程管理的方式简便易行，MAFLD患者的接受度更高，值得推广。

表3 3组干预后变化明显指标的变化率

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：刘莹莹、刘佑韧负责课题设计，资料分析，撰写论文；孙平参与收集数据；刘玉萍负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。