替吉奥联合奥沙利铂治疗中晚期原发性肝癌的疗效及安全性评价

刘 静 阚庆生

安徽医科大学附属宿州医院肿瘤内科 (安徽 宿州， 234000)

原发性肝癌(HCC)是常见的恶性肿瘤，其发病率排名第六，病死率位居第二[1,2]。手术是早中期HCC患者的主要治疗手段，但HCC确诊时多已失去手术时机。化疗是无法切除HCC患者的重要治疗手段[3,4]。传统抗肿瘤药物如多柔比星(ADM)和氟尿嘧啶(5-FU)等的疗效均不理想，且毒副作用明显。EACH研究证实，与阿霉素相比，奥沙利铂(L-OHP)联合5-氟尿嘧啶(FOLFOX4)方案可以明显改善总缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)[5]。因此，FOLFOX4已成为中晚期HCC患者的标准治疗方案。但临床应用中发现该方案不良反应较大，患者耐受性差，因此寻找安全、有效的治疗方案是中晚期HCC患者治疗中急需解决的问题。

替吉奥(S-1)是一种新型的氟尿嘧啶衍生物，口服可取得与5-FU持续静脉滴注相似的疗效，且毒副作用轻微。但能否以S-1替代5-FU静滴联合奥沙利铂治疗中晚期HCC尚缺乏相关的临床证据。本研究旨在探讨SOX方案治疗中晚期HCC的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年1月至2016年12月于宿州市立医院肿瘤内科接受系统性化疗的中晚期HCC患者56例，按照随机数字表法分为观察组(SOX方案)和对照组(FOLFOX4方案)，每组28例，所有HCC患者均经组织病理学或细胞学检查确诊，按照2010年美国癌症联合会TNM分期标准(第七版)进行分期[6]，其中Ⅲ期患者9例，Ⅳ期患者47例。两组患者性别、年龄、肝炎病史、肝硬化病史、Child-Pugh分级、肿瘤大小、临床分期、ECOG评分和既往治疗等资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较(例)

1.2 纳入标准 ①年龄18～70岁者；②经组织病理学确诊为中晚期肝细胞肝癌者；③不符合或不愿意接受局部治疗的患者(如化学栓塞、射频消融)；④6个月内未接受放疗或化疗者(包括使用奥沙利铂或S-1者)；⑤至少有1个符合实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)的可测量病灶者[7]；⑥美国东部肿瘤协作组体力状态评分(ECOG；https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status)≤2分者；⑦有足够的器官和骨髓功能，无化疗禁忌证者；⑧预计生存期3个月以上者。

1.3 排除标准 ①诊断不明确者；②不愿接受化疗或存在化疗禁忌证者；③合并中枢神经系统转移、胃肠道梗阻、出血或Ⅱ度以上感觉神经障碍的患者；④合并严重心肺功能不全等基础疾病或骨髓功能不全者；⑤对本研究使用的化疗药物过敏者；⑥不能评价疗效者；⑦研究期间化疗方案变更者，或在指定方案中联合其它治疗方案者。所有患者治疗前均签署知情同意书。

1.4 方法 观察组患者给予L-OHP(江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：H20000337)联合S-1胶囊(山东新时代药业有限公司，批准文号：H20080802)治疗，每21天重复；对照组患者使用L-OHP联合5-FU(天津金耀氨基酸有限公司，批准文号：H12020959)化疗，每28天重复。观察组患者用药方案：第1天给予L-OHP 135 mg/m2静脉滴注，并且每日2剂服用S-1，具体剂量为给药体表面积≥1.5 m2者口服60 mg，体表面积1.25～1.5 m2者口服50 mg，体表面积≤1.25 m2者口服40 mg，连服14d停7 d为一个治疗周期。对照组患者用药方案：第1、14天给予L-OHP 85 mg/m2静脉滴注；第1、14天5-FU 400 mg/m2静脉注射，并分别于第1、2、14、15天持续22 h泵注600 mg/m25-FU；第1、2、14、15天同时给予亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注；每4周为1个周期。记录所有可能与治疗相关的不良反应及合并用药情况，直至患者疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。每2个治疗周期进行1次疗效及安全性评价。

1.5 疗效及安全性分析 按照WHO实体瘤RECIST疗效评价标准评价疗效[7]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。治疗2个周期观察客观有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)。其中，ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。按照NCI-CTC V3.0标准评价治疗相关毒副反应(0～Ⅳ)[8]。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效及生存预后情况 所有入组患者均可进行疗效评价，中位随访时间为12.0个月(95%CI，9.97～14.03个月)。观察组PR 6例，SD 11例，PD 11例；对照组PR 7例，SD 11例，PD 10例。两组患者的ORR、DCR以及中位PFS、OS均无统计学差异。见表2、图1。

表2 两组患者疗效比较

图1 观察组与对照组患者OS和PFS比较

2.2 两组患者不良反应情况 见表3。

表3 两组患者不良反应情况比较(例)

3 讨论

EACH研究奠定了FOLFOX4方案在中晚期HCC系统性化疗中的地位[5]，但该方案毒性明显，晚期患者往往因不能耐受毒副作用而中断治疗。靶向治疗在中晚期HCC中占有重要地位，索拉非尼是第一个被证明能够延长中晚期HCC患者生存期的药物，但其OS的延长也仅仅只有2.8个月[9]，且价格昂贵、副作用明显。所以寻找安全、更有效的治疗方案具有重要的临床意义。

S-1是一种新型的口服5-FU类似物，它是由替加氟(一种5-FU的活性代谢前药)和吉美嘧啶、奥替拉西钾两种5-FU生化调节剂构成[10]。目前，S-1应用于治疗中晚期HCC患者的疗效和安全性的数据十分有限，但S-1的抗肿瘤作用已在多种瘤种中得到证实[11]。理论上，以S-1代替FOLFOX4方案中的5-FU不仅可以增强抗肿瘤作用，而且可以减少毒副作用。研究表明[12,13]，S-1联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的疗效并不劣于FOLFOX4，表明以S-1口服代替5-FU持续静脉滴注是一种可行的方案。程晓梅等[14]比较SOX和FOLFOX4方案一线治疗老年晚期结直肠癌的疗效，发现观察组与对照组的RR、DCR、1年生存率和中位肿瘤进展时间均无差异，但SOX方案组患者的白细胞减少、消化道反应发生率均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。上述结果表明，SOX方案不仅有效，而且安全性较高值得临床进一步研究推广。

近年在HCC系统性化疗的研究中发现[5,15]，FOLFOX4方案治疗中晚期HCC可以取得较高的RR，并能显著延长患者的PFS，对OS也有一定的提高。但对于能否使用SOX方案代替FOLFOX4方案治疗中晚期HCC的报道相对较少。刘淑红[16]使用SOX方案治疗42例晚期原发性肝癌，RR为19%，DCR达48%，超过50%的患者临床症状得到明显改善，且不良反应发生率低。但蒋永丰等[17]研究发现，与FOLFOX4方案相比，SOX方案患者的临床疗效较高，但不良反应的发生率也较高，差异有统计学意义(P<0.05)。本研究发现，SOX方案治疗中晚期HCC患者在ORR、DCR、OS和PFS等方面均不劣于FOLFOX4方案。而SOX组患者Ⅰ～Ⅱ级和Ⅲ～Ⅳ级血液学毒性的发生率分别为25.00%和3.57%，低于FOLFOX4组患者的53.57%和10.71%，差异有统计学意义(P<0.05)。而消化道反应、肝功能异常、神经系统毒性以及皮症瘙痒等不良反应无统计学差异(P>0.05)。

综上所述，SOX方案治疗中晚期HCC可取得与FOLFOX4方案相似的疗效，但不良反应的发生率更低，是一种安全有效的治疗策略。本研究亦存在一定的局限性：①本研究为单中心、小样本量研究，SOX方案应用于中晚期HCC的数据十分有限，研究结果可能存在一定偏倚，后续仍需进一步扩大样本量进行研究以验证本研究结果；②本研究为回顾性病例对照研究，患者的选择偏倚要大于前瞻性随机对照研究。总之，本研究有待进一步进行大样本量的前瞻性随机对照研究。