血清白细胞介素-33在中枢神经系统疾病中的研究进展

陈祯蕾 秦新月

重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆 400016

白细胞介素-33（interleukin-33，IL-33）是白细胞介素-1 家族新成员，最初来源于高壁内皮细胞，以30 kb 的前体蛋白形式在内皮细胞核内高表达。在肿瘤、心血管、呼吸、消化系统等疾病中发挥了重要作用。作为Th1/Th2 轴上的关键因子，IL-33在中枢神经系统疾病中是一把双刃剑，既能加重疾病发展，也能延缓病情。本文查阅大量资料，分别从动物实验和临床试验两个方面，阐述了IL-33与各类中枢疾病的关系以及发病机制，希望能为治疗这些疾病提供新的突破口。

1 IL-33与受体ST2的特点

IL-33 的N 段端具有螺旋结构，是其核心区域，而C 端具有特异性的b-三叶草结构，是与受体结合的特殊部位。ST2 是IL-33 的特异性受体，主要有ST2膜受体（ST2L）和可溶型ST2（sST2）两种类型[1]。IL-33与ST2L 结合后通过NF-kB 及MAPK 通道调节Th1/Th2 细胞轴平衡，发挥细胞因子的作用[2]。IL-33 既可以作为转录因子在细胞核内与染色体结合，也可以作为细胞因子在细胞外发挥作用。炎症发生时，它的前体在中性粒细胞丝氨酸蛋白酶、弹性蛋白酶等作用下剪切为成熟的IL-33，分泌到细胞外，与ST2 受体结合后导致Th1/Th2 轴失衡，产生IL-4、IL-5 等Th2型细胞，引发保护作用；或者趋化肥大细胞等Th1型细胞，以及诱导嗜碱性粒细胞产生IL-1β、IL-13 等一系列炎症因子，介导免疫级联反应[3]。研究发现，IL-33大量表达于小鼠的脑、脊髓、胃、皮肤等部位[4]，也表达于人体多种组织结构与细胞中，如中枢神经系统、骨骼肌、心脏、肺脏、巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞[5]。当细胞受损时释放出来，启动免疫反应。IL-33在动物和人体神经系统的高表达，是进行各项研究的基础。

2 IL-33与中枢神经系统疾病的关系

2.1 IL-33与颅内感染

研究报告表明，IL-33 通过调节Th1/Th2 细胞平衡，在病毒、细菌、寄生虫、真菌等感染性疾病中发挥重要作用[6]。

2.1.1 病毒性颅内感染 在中枢神经系统病毒感染中，IL-33/ST2 通路可以调节机体对病毒的免疫反应。动物实验中，当脑脊髓炎病毒感染实验小鼠后，该组小鼠神经胶质细胞高表达IL-33，并且神经胶质细胞的效应器功能增强[7]。在临床试验中，病毒性颅内感染的患者外周血及脑脊液IL-33 较正常组升高[8]。这些研究表明在中枢病毒性感染中，IL-33 起重要的保护作用。可能的机制为：机体对病毒入侵产生的免疫保护主要由细胞免疫[细胞毒性T淋巴细胞（CTL 细胞）]介导；而IL-33 是DAMPs 途径的关键因子，能活化CTL细胞、自然杀伤（NK）细胞、中性粒和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子，同时分泌TNF-γ 和γ-干扰素（INF-γ）等炎症因子，参与清理病毒的免疫作用[9-10]。

2.1.2 细菌性颅内感染 IL-33 的防御作用不仅与病毒性感染相关，也和细菌性感染有关。研究发现感染了假单胞菌和革兰阴性杆菌的小鼠高表达IL-33 mRNA，从而启动机体清除系统[11]。同样，黄小燕等[8]的临床试验也证明，细菌性颅内感染的患者外周血及脑脊液IL-33 较正常组高，可作为的辅助诊断指标。这些研究表明IL-33在细菌感染中发挥了重要作用，一方面可能与IL-33在细菌感染中上调Th2 细胞，促进巨噬细胞分泌TNF-γ，加强对脂多糖抗原的吞噬有关；另一方面可能与IL-33 诱导免疫细胞（如中性粒细胞、CTL 细胞）的成熟，以及放大免疫细胞活性有关[2]。

2.1.3 脑型疟疾 疟疾是最常见的寄生虫感染，脑型疟疾是恶性疟疾之一，可导致意识障碍、多器官衰竭甚至死亡，其危害作用可能与Th1/Th2 反应严重失衡有关。IL-33 水平在脑型疟疾血清中的升高[12-13]，但其在机体内所起的作用，不同的研究有不同结果。有研究表明，IL-33 通过促进大脑细胞间黏附分子（ICAM）和LT-α表达，趋化细胞毒性T细胞，能促进伯氏鼠疟原虫（PbA）脑型虐疾的发生[12]。而Besnard 等[13]研究证实，IL-33 通过产生Th2 细胞因子（IL-4、IL-13 等），加速M2型巨噬细胞极化，从而能增加清除PbA 能力。研究结果的不统一，可能与IL-33 的作用阶段有关，但都表明了IL-33在脑型疟疾中发挥了重要作用，给临床药物干预通道提供了新思路。

2.1.4 隐球菌性脑膜炎 新型隐球菌是一种条件致病菌，主要侵犯器官移植、重症感染等免疫力下降的患者，当其侵犯中枢时，可能会导致病死率较高的新型隐球菌脑膜炎。发生的机制可能与Th1/Th2 细胞比例出现紊乱有关[14]。张蕾等[15]通过酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA） 和流式细胞等实验室检测方法，发现新型隐球菌脑膜炎患者血清IL-33 水平明显增高，并且表达水平与Th2 细胞成正比。虽然具体机制尚不明确，但可能与IL-33 参与Th 细胞的平衡来调节真菌免疫有关，这需要更多的研究来为临床提供依据。

3 IL-33与脑血管疾病

3.1 缺血性卒中

急性脑梗死是一种高发病率、高致残率、高死亡率的脑血管疾病，在动物实验中，证明了IL-33 可通过ST2 受体激活下游Foxp3，增加缺血脑Treg 细胞比例，从而改善缺血性脑卒中[16]。临床研究发现在急性脑梗死患者血清中IL-33 水平增高，与预后成正相关，是急性脑卒中的保护因子[17]。可能的机制为：IL-33 使Th1/Th2 轴发生倾斜，一方面抑制Th1 细胞因子，减少INF-g分泌，阻止泡沫细胞的产生，有稳定斑块、延缓动脉硬化的作用；另一方面与减少凋亡蛋白及增加Tregs 的产生有关[18]。

3.2 出血性卒中

蛛网膜下腔出血（SAH）是一种出血性脑血管疾病，与IL-33在急性脑梗死的神经保护作用相比，它可能在这类疾病中扮演神经毒性角色。据研究，与正常人相比，IL-33在中枢神经系统患者血清中升高[19]。由此激活星形胶质细胞引发包括IL-1β，TNF-α 在内的炎症风暴，损伤神经元；相反，抑制L-1β、TNF-α 等炎症因子能缓解SAH 早期脑损伤以及脑血管痉挛，从而改善预后[20]。说明IL-33 可能成为SAH 治疗中的潜在靶点。

4 IL-33与抑郁症

抑郁症是一类以情绪低落为核心临床表现的情感障碍性疾病，近年来发现细胞因子在神经递质的合成与代谢中有重要作用。Kudinova 等[21]发现复发性抑郁患者外周血清IL-33 较正常人或初发患者高。而近年来崔洪雨等[22]发现初发型抑郁患者血清IL-33 高于正常组。这些研究均表明IL-33 的表达与抑郁症相关。可能的机制为：①IL-33 能激活星形胶质细胞，增强NF-κB 活性，扩大GMF 的促炎功能，影响认知功能，这可能与抑郁症患者神经元受损有关[23]；②IL-33在IFN-γ 作用下诱导小胶质细胞iNOS mRNA 的表达，进而提升脑内一氧化氮（NO）的合成，激活HPA轴，从而抑制中枢多巴胺的合成[24]。

5 IL-33与认知

5.1 阿尔茨海默病（AD）

AD 是一种以自传体记忆障碍为主要表现的神经退行性疾病。研究报道，患者海马区大量出现老年斑（senile plaque，SP），而β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）是SP 的主要成分，可能与减慢神经元传递，导致记忆力障碍有关[25]。研究证明，在AD患者大脑中，IL-33表达比正常人显著下降，这可能与IL-33与ST2 受体结合后激发Th2 细胞分化，进而诱发B 细胞降解Aβ肽，以及加强神经胶质细胞（CD11b+CG45）吞噬作用有关[26]。这些结果提示IL-33 可能可以作为治疗AD患者的潜在治疗手段。

5.2 睡眠剥夺认知损伤

赵晓楠[27]在动物实验中证明，在睡眠剥夺小鼠海马内，IL-33表达减少；通过注射重组IL-33后，小鼠海马IL-33表达较前增多，认知功能较前改善。可能的机制是：睡眠剥夺与促凋亡系统激活，引起M1型促炎细胞（TLR4、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18）、促凋亡因子Caspase-9 等表达过度，而抗凋亡因子、M2型抗炎细胞（CD206、IL-10）表达减少。可能与IL-33 能抑制促凋亡系统表达，活跃抗凋亡系统有关。

6 IL-33与胶质瘤

脑胶质瘤是好发于青壮年人群的常见恶性肿瘤，5年生存期<80%，与健康对照者相比，患者血清IL-33 水平上升，并且与胶质瘤周围水肿成正相关[28]。可能与IL-33 参与MAPK、NF-κB 通路、参与瘤周水肿，促进胶质瘤细胞NF-κB 磷酸化，从而增加胶质瘤侵袭能力，促进胶质细胞增生有关[28-29]。

7 小结与展望

IL-33/ST2 通路在中枢神经系统疾病中具有神经保护和神经毒性的双重作用（表1），今后研究的重点可能可以与IL-33 抑制剂或者增敏剂有关。虽然仍有很多问题尚待解决，但其为临床工作中提供了新思路，具有广阔的前景，值得继续进一步研究。

表1 不同中枢神经系统疾病中IL-33 水平与作用