降尿酸治疗对老年2～5期慢性肾脏病合并高尿酸血症患者肾功能的影响

蔡 莉 陈 瑶 吴雅莉 李 鹏 朱 雯 乐美成

江西省景德镇市第二人民医院肾内科，江西景德镇 333000

慢性肾脏病（CKD）已成为全球的重要公共卫生问题，我国流行病学研究显示[1]普通人群CKD患病率为12.1%～19.1%，65岁以上老年CKD患病率为24.9%。我国CKD患者中高尿酸血症（HUA）患病率为36.6%～50.0%[2]。近年研究发现HUA不仅是CKD的常见并发症，而且是CKD 进展的独立危险因素[3]。另外，伴HUA的CKD患者接受肾脏替代治疗的风险也明显增高。因此，有效控制HUA 对延缓较早期CKD患者肾功能进展和防治心血管病有重要意义。然而，对CKD伴HUA老年患者，尤其CKD 2～5期老年患者，如何选用降尿酸药物，降尿酸治疗的效果和安全性，国内外报道较少。本研究和探讨CKD 2～5期老年患者降尿酸治疗的效果和对肾功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

根据患者肾小球滤过率（GFR）将2019年1月～2020年1月到本院治疗的110例2～5期CKD合并HUA患者，按GFR值分成A 与B组。A组74例，GFR值在30～89 ml/min（60～89 ml/min 为2期，30～59 ml/min为3期）；男58例，女16例；年龄66～99岁，平均（78.56±8.41）岁；体重指数18～25 kg/m2，平均（22.51±1.96）kg/m2；合并高血压26例，合并糖尿病27例，合并高血脂31例。B组36例，GFR值在0～29 ml/min（15～29 ml/min为4期，<15 ml/min 为5期）；男29例，女7例；年龄66～94岁，平均（79.08±7.91）岁；体重指数18～24 kg/m2，平均（22.84±1.87）kg/m2；合并高血压14例，合并糖尿病14例，合并高血脂15例。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理学委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：年龄≥65岁；符合KDIGD 指南中CKD 2～5期的诊断标准[4]，并合并HUA；已签署知情同意书。排除标准：肝功能异常[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）＞40 U/L 2倍]；恶性肿瘤、血液病、外伤患者；应用糖皮质激素或免疫抑制剂者；对药物过敏者。退出标准：进入肾脏替代治疗；发生不良反应；出现发热、腹泻者；患者要求退出。

1.3 方法

两组采用非布司他（江苏万邦生化医药集团有限责任公司；国药准字H20130058，规格：40 mg，生产批号：20171023）治疗，40 mg/次，1次/d。治疗1个月后，血尿酸（SUA）水平若≤360 μmol/L，改为20 mg/d，直到研究结束。若SUA＞360 μmol/L，则继续给予40 mg/d，直至≤360 μmol/L。1次/d。两组持续治疗6个月。

1.4 观察指标

①分别在治疗前和治疗1、3、6个月后取所有患者空腹静脉血6 ml，离心取血清，对患者血肌酐（SCr）、血尿酸（SUA）、尿素氮（BUN）水平，并记录所有患者治疗后降尿酸达标率。降尿酸正常值男237.9 ～356.9 μmol/L，女178.4～297.4 μmol/L。②记录所有患者治疗期的不良反应，包括恶心呕吐、胃内饱胀感、腹泻、胸闷。

1.5 统计学方法

采用SPSS 16.0 统计学软件进行数据处理分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t 检验，两组单个指标多个时间点比较采用一般线性重复度量检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组降尿酸达标率的比较

治疗1、3、6个月后，两组的降尿酸达标率比较（P＞0.05）；A组治疗1个月后与治疗3个月后的降尿酸达标率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），与治疗6个月后的降尿酸达标率比较，差异有统计学意义（P<0.05）；B组治疗1个月后与治疗3个月后的降尿酸达标率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），与治疗6个月后的降尿酸达标率比较，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2 两组不同时点肾功能指标的比较

两组治疗前因病理分期不同，SCr、SUA、BUN 属于较高水平（P<0.05）；治疗后，A、B两组各时点SCr、SUA、BUN 水平均降低，其中A组的改善效果更好（P<0.05）（表2）。

表1 两组降尿酸达标率的比较[n（%）]

2.3 两组不良反应总发生率的比较

110例患者共6例发生不良反应，总发生率为5.45%（6/110），其中A组共3例，发生率为4.05%（3/74），分别为胸闷1例（1.35%），胃内饱胀感1例（1.35%），腹泻1例（1.35%）；B组共3例，发生率为8.33%（3/36），分别为胸闷1例（2.86%），恶心呕吐1例（2.86%）；胃内饱胀感1例（2.86%），差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

早期肾功能不全患者不仅有原发疾病症状，还累及机体内各个器官组织，并出现相应的临床表现。如初期胃肠道以食欲缺乏、腹部不适为主，随病情发展会出现恶心呕吐、舌炎、腹泻，甚至消化道出血等症状；神经及精神系统出现精神萎靡、头晕乏力、失眠、四肢发麻、下肢痒痛等，晚期还可能出现肌肉颤抖、惊厥、昏迷等症状。心功能在长期高压作用下使心室肥厚扩大，引起心肌损害，而贫血是尿毒症患者必有症状[5-6]。如不采取有效治疗对患者肾功能进行改善，患者生命安全会严重受到威胁。

表2 两组不同时点肾功能指标的比较（±s）

表2 两组不同时点肾功能指标的比较（±s）

组别 SCr（μmol/L） SUA（μmol/L） BUN（mmol/L）A组（n=76）治疗前治疗后1个月6 治疗后3个月治疗后6个月B组（n=36）治疗前治疗后1个月6 治疗后3个月治疗后6个月F 组间值P 组间值F 时点值P 时点值222.57±29.26 201.60±23.21 176.74±20.63 158.41±18.34 472.32±26.17 341.18±22.22 325.23±20.61 314.69±20.42 15.05±1.78 13.37±1.74 12.41±1.61 11.49±1.32 F组间与时点交互值P组间与时点交互值612.41±64.63 602.76±65.31 584.18±61.60 564.67±59.49 206.481<0.001 328.589<0.001 121.189<0.001 502.63±46.61 353.61±22.23 341.24±20.47 327.81±20.34 423.514<0.001 566.178<0.001 249.634<0.001 21.67±5.51 19.39±1.71 18.39±1.63 17.48±1.37 19.395<0.001 27.741<0.001 11.251<0.001

尿酸水平与肾功能的发生发展有复杂的关系，尿酸通过肾脏排泄，经肾小球过滤后，有约98%的尿酸被近端肾小管起始段重新吸收，并经肾小管的曲部在分泌，再次被肾小管直部吸收，最后以尿液的形式排出，排出的尿酸量为10%。但若尿酸排泄不足，会引起高尿酸血症[7-8]。这是肾功能不全所致的结果，当患者患有高血脂症，其可反作用于肾脏，最终引起严重的慢性肾脏病。有研究表明，高尿酸症患者有20%～60%会出现肾损害，通过肾组织病理检查可发现肾小球硬化、肾小动脉硬化、间质纤维化、间质尿酸盐结晶灶状沉积[9]。尿酸不仅可通过尿酸盐晶体在尿路沉积引起慢性间质性肾炎，还可损伤血管内皮细胞、免疫应答及炎症反应，刺激血管平滑肌细胞增殖[10]。因此，有效控制尿酸水平是改善肾功能的关键。已有研究表明，降尿酸对于延缓肾功能不全的病情发展有显著疗效[11]。

非布司他为一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，可通过黄嘌呤氧化酶代谢药物，具有双通道代谢特性与高效的选择性，因此对肾功能的损害较小。通过口服的方式可快速降低血尿酸水平，在降低血尿酸水平后，减轻对血管内皮的损伤，降低局部肾素-血管紧张素亢进，抑制炎性因子活性，而减轻肾小球动脉纤维化、肾小球动脉硬化、肾间质纤维化等症状，而改善肾脏微循环[12-13]。祖爽等[14]研究证实，非布司他尤其对于轻度、中度肾功能损害的患者具有良好的改善作用。本研究结果显示，治疗后，两组的降尿酸达标率均在90%以上，提示非布司他通过上述药物机制对2～5期慢性肾脏病合并高尿酸血症患者降尿酸水平控制有良好的作用。A、B两组治疗后各时点的SCr、SUA、BUN 水平均降低，其中A组改善效果更好（P<0.05）。提示非布司他对GFR值在2～3期患者肾功能改善更显著，这与祖爽等研究结果一致。且2～5期患者药物不良反应均较轻，由此可见，采用降尿酸治疗安全性较高，不会对肾脏及其他组织增加损伤，分析原因可能是因非布司他主要是通过肝脏代谢，而代谢产物是经尿液、粪便排泄，非促尿酸排泄，这种药物原理不易产生尿路结石，具有高选择性有关，这为2～5期肾功能不全患者的治疗提供了良好的途径[15]。

综上所述，非布司他对2～3期慢性肾脏病合并HUA 的治疗效果良好，可有效改善肾功能，延缓病情进展，且安全性较高，值得推广。