真实世界证据为医疗实践与决策提供指引——访解放军总医院内分泌科主任母义明教授

文图/《中国当代医药》主笔 潘 锋

近年来我国糖尿病患病率迅速上升，糖尿病并发症发病率居高不下，在糖尿病患者血糖管理中如何设定血糖目标值，如何更好地践行糖尿病综合管理已成为临床医生普遍关注的问题。在9月12日举行的“第十二届诺和诺德糖尿病临床论坛”上，解放军总医院内分泌科主任、中华医学会内分泌学分会第十届主任委员母义明教授做了题为“聚焦真实世界证据，探索医学实践价值”的主题报告。母义明教授指出，真实世界证据（RWE）应用广泛，为医学认知、药品研发、药品评价、医疗及医保决策提供了真实的临床实践证据，RWE在糖尿病领域的应用完善和推动了糖尿病治疗理念的发展，为医疗实践与决策提供了指引。

RWE贯穿医疗全过程

母义明教授首先介绍说，RWE反映了真实的医疗实践，是医疗卫生决策者、执业者、研究者、医药企业等共同关注的热点话题。RWE渗透整个医疗行业，与各利益相关方关系密切，大数据时代下RWE通过对真实世界数据分析所获得的关于医疗产品的使用情况，以及潜在获益或风险的临床证据备受关注并得到广泛应用。RWE可用于指导临床研究设计，对已获批上市的药物在经过长期临床实践后补充试验数据，进行获益或风险评估，从而辅助医保决策和证实其临床价值。RWE还可对新药上市后进行更全面的评估并作出决策调整，指导改变诊疗指南或治疗模式，扩展临床适应证，为监管部门提供用药信息，为临床医生提供实践信息。

母义明教授出席学术论坛

母义明教授介绍，与RWE密切相关的是真实世界数据（RWD）和真实世界研究（RWS）。RWD是来源于各种日常医疗过程中所收集的数据，与患者使用药物以及健康状况有关。RWS则是围绕相关科学问题，基于RWD整合了多种数据资源，综合运用多学科方法和技术而开展的临床研究，包括病因、诊断、治疗、预后及临床预测等问题。RWS关注效果研究，旨在评估药物在真实世界中的治疗效果，重在有效性且更符合临床实际，RWS完善了治疗药物从基础研究到临床应用的循证证据体系。

母义明教授认为，RWE“洞察”医疗全局，贯穿医疗全过程。RWE与医患密切相关，医生的临床实践促进完善了对疾病的医学认知，医学认知改变了医生观念，促进了新药研发；新药研发将为患者提供更多的治疗选择，患者和医生共同参与药品评价促进了医疗和医保决策，最终使患者受惠。

RWE改变了医学认知，推动了以患者为中心和更加关注患者体验的诊疗个体化。诊疗个体化必须依据患者的真实情况才能给予契合的诊疗方案，一方面需要综合临床理化检查、基因特征等，另一方面要以患者社会地位、文化程度、精神、心理等方面的真实情况为基础，基于真实世界的诊疗个体化才是真正的个体化。RWE从传统的只观察患者客观指标发展到同时兼顾患者主观感受，临床决策不仅要评估患者的生物指标、病变定位、疾病分期、疾病进展等客观指标，还要评估患者的依从性、满意度、健康状况等主观感受。

在药品研发方面，RWE提供了真实临床实践中药物的疗效和安全性证据。以糖尿病为例，临床常可以看到某些降糖干预措施的真实效果并不能达到临床试验所预期的效果，真实世界研究与RCT研究存在一定差距，可能是由于在真实的临床实践中患者依从性较差等原因所造成。RWD贯穿药物研发全生命周期，在不同的阶段解决不同的特定问题。在新药发现阶段，流行病学数据提供了疾病状况和现有治疗药物的治疗现状，为发现新药提供了思路；早期研发阶段基于早期研究的疗效和安全数据，RWD可帮助研究人员对新药进行评估；在研发完成阶段RWD提供的不良事件监测数据，有利于提高新药安全性；在注册和市场准入阶段，利用药品临床使用数据和健康监测数据可实现对上市后医疗产品安全性的主动监测，通过提供真实的临床疗效和安全性，RWD为生命全周期管理提供保障。

在药品评价方面，RWE可用于药物价值评估，包括临床价值评估、患者价值评估以及经济和社会价值评估。在临床价值方面，可评估治疗干预方案是否能够满足患者临床需求；在患者价值方面，可评估在改善患者临床症状以外能否进一步提高患者生命质量，降低不良反应，改善疾病转归路径和预防等；在经济价值方面，可评估治疗干预方案的成本效益和医保基金支付的性价比，以及能够获得的最佳人群健康效益；在社会价值方面，可评估药品给社会带来的整体价值，包括对某种疾病的预防、根治和提高社会生产力等。最终经过严格评审的药物价值得到肯定，从而助力研究成果转化为临床实践，为决策者提供有力的信息支撑。

RWE支持新药批准、适应证扩展和满足上市后要求。在首次新分子实体或基于替代终点的加速新药审批过程中，偶尔使用RWE；在适应证扩展和修正中，如增加新的适应证人群、调整给药剂量和给药方式、安全性修正、疗效比较等过程中都会有限使用RWE；上市后的确证性研究、安全性监测和研究等则常规使用RWE。

此外，RWE有助医保精准管理，支持医保目录制定及支付决策。医保目录制定过程中要收集患者基本信息、医疗服务、诊断、处方、结算、计划保健等相关数据，RWE为基本药物和医保目录遴选提供建议，为行政资源分配提供科学依据，在支付决策方面可提供支付方案设计所需要的医疗数据。RWE有利于指导和帮助科学合理地评估医疗行为的合理性与质量，为控制总额在内多种支付方式提供真实的决策支持。

母义明教授表示，RWE应用广泛，为医学认知、药品研发、药品评价、医疗及医保决策提供了真实临床实践证据。

推动完善糖尿病治疗理念

母义明教授说，我国是糖尿病大国，基于大规模的人群调查在RWE展现出的临床实际问题中，很多糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）达标情况并不理想，血糖控制不理想，传统基础胰岛素治疗尚不能满足多维血糖管理的血糖达标需求，仍存在低血糖风险。来自临床的实际需求不断驱动着糖尿病新药研发的探索以发现更为理想的基础胰岛素，从NPH、地特胰岛素到甘精胰岛素，再到德谷胰岛素，糖尿病治疗理念不断得到完善。

母义明教授介绍，近年来糖尿病及其并发症相关的真实世界研究文献不断增多，UKPDS后续随访研究、ACCORD后续随访研究、ADVANCE-ON研究、VADT后续随访研究、EDIC研究等经典研究推动了糖尿病治疗理念的发展。TRUST研究是一项来自印度的前瞻性非干预性真实世界研究，该研究旨在评估2型糖尿病患者（T2DM）起始使用德谷胰岛素的治疗效果，结果显示，德谷胰岛素显著改善HbA1c和FPG，不增加低血糖事件。EU-TREAT研究是一项来自欧洲的多中心回顾性真实世界研究，目的是观察T2DM患者由其他胰岛素治疗转为德谷胰岛素治疗的疗效和安全性，结果显示，转换为德谷胰岛素治疗可显著改善HbA1c和FPG，显著降低患者低血糖风险，同时胰岛素剂量也更少。

RWS在用于验证降糖药物实际疗效与探究治疗新策略方面，GRADE研究是一项旨在比较临床常用药物和二甲双胍联用的长期降糖效果和结局，该研究2013年在美国启动，预计2021年完成。Stepping Up 治疗模型研究显示，该治疗模型即“护理干预的逐步加强模式” 可增加胰岛素起始率、改善患者HbA1c 并防止其心理健康恶化。STIC2IT研究显示，远程操作的个体化多因素干预显著增加糖尿病患者的药物依从性。

母义明教授表示，糖尿病管理任重道远，RWD在糖尿病领域的应用得到广泛肯定，推动了糖尿病治疗理念的发展，验证了降糖药物实际疗效，探究了糖尿病治疗新策略。

母义明教授说，随着传统医学时代向循证医学+RWE时代的变迁，国内外对RWE的关注度日益增加，多个权威机构和学术组织陆续发表声明或颁布指南，阐述RWE的定义和特点，规范RWE的产生和应用。2016年12月，美国颁布的《21世纪治愈法案》要求FDA 在医疗产品审批和监管程序中纳入RWE。2017年8月，FDA发布《使用真实世界证据支持医疗器械注册审批指南》，此后ISPOR《真实世界证据工作报告》、FDA《在临床试验中使用电子健康记录指南》、FDA《真实世界证据方案战略框架》等陆续发布，表明了FDA等对RWE用于药品和医疗器械法规决策中的支持态度。

近年来，我国也逐渐认识到真实世界研究在医疗实践和政策决策中的重要性，2015年国家药品不良反应监测中心启动中国医院药物警戒系统，2017年发布《中国临床医学真实世界研究试行规范》，2018年发布《真实世界研究指南》，2019年国家药监局药品评审中心发布《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》，2020年国家药监局发布《关于发布真实世界证据支持药物研发与评审的指导原则（试行）的通告（2020年第1号）》。

母义明教授介绍，药品监管机构正在越来越多地基于药品上市后的RWE研究批准扩展药物适应证。2019年4月，FDA 基于药品上市后的RWE研究批准Ibrance联合一种芳香酶抑制剂或氟维司群，用于治疗男性HR 阳性、HRE2阴性晚期或转移性乳腺癌。2018年10月，国家药监局基于RWE的数据支持，将贝伐珠单抗的适应证从“联合卡铂与紫杉醇化疗”扩展到“联合以铂类为基础的化疗”。2019年10月，国家药监局基于RWE批准“骁悉”扩大适应证，用于Ⅲ～Ⅴ型成人狼疮性肾炎的诱导期和维持期治疗。

糖尿病研究新进展

第56届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会9月21～25日以线上会议方式举行，EASD年会是欧洲规模最大、最负盛名的国际糖尿病会议之一，目前EASD在全球100多个国家拥有超过5000名活跃会员，是世界最大的糖尿病专家网络之一。糖尿病合并心血管疾病（CVD）的筛查与管理是2020年EASD学术年会的重要学术内容，今年发布的糖尿病合并心血管疾病的流行病学数据再添新证，超过三分之一的T2DM患者合并CVD、ASCVD。母义明教授分别介绍了来自EASD的几项最新研究进展。

本届EASD大会上报告了一项来自13个国家的大型观察性研究“CAPTURE研究”的结果，CAPTURE研究是首个针对糖尿病患者的心血管疾病流行情况开展的多国横断面研究，研究入组了2018年12月至2019年9月近万例成人T2DM患者，平均年龄63.3岁，糖尿病病程平均12.4年，HbA1c平均值7.7%。结果显示，T2DM患者CVD患病率达34.8%，其中85.8%的患者为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），患病率为31.8%。冠心病患病率为17.7%，颈动脉疾病为8.4%，脑血管疾病为7.2%。

EASD 大会上还报告了另一项来自英国的T2DM 流行病学研究，该研究入组了2000～2018年新诊断的T2DM 12万多例，其中31.5%的患者伴有一种合并症，9.4%的患者伴有两种合并症。新诊断T2DM在确诊时即有14%的患者伴有任意一种CVD，2.8%伴有两种或两种以上CVD，合并多种疾病显著增加患者CVD事件和死亡的风险。新诊断T2DM 仅合并一种CVD的其心血管事件、全因死亡及心血管死亡的风险，为不伴有CVD患者的1.77、1.21、1.7倍，疾病负担严重。以上两项研究均显示糖尿病患者合并CVD发病率高、死亡风险大。

母义明教授介绍，近年来随着循证医学证据的不断积累，以利拉鲁肽、司美格鲁肽为代表的GLP-1RA 被大型CVOT研究证实具有显著的心血管获益，是糖尿病合并CVD的有效治疗方法之一。司美格鲁肽是一种新型GLP-1RA，是在天然人GLP-1分子的基础上进行了结构改造，可抵抗DPP-4降解，促进分子与白蛋白的紧密结合，显著延长司美格鲁肽体内半衰期，同时保留了高达94%的GLP-1 氨基酸序列同源性。临床研究数据表明，司美格鲁肽无论单药还是联合其他口服降糖药或胰岛素，均可一致性显著降低HbA1c，最高降幅达1.8%。同时按需降糖、低血糖风险低，具有多重优势。本届EASD年会上报告了一项针对司美格鲁肽的SUSTAIN 6和PIONEER 6研究的事后分析结果，结果发现，在标准治疗的基础上，司美格鲁肽可使合并CVD 或者心血管风险的T2DM患者10年CVD风险降低20%，使无CVD生命年增加1.72年，尤其是50～55岁的患者在标准治疗的基础上，司美格鲁肽可使无CVD生命年增加2.91年。

母义明教授说，糖尿病是卒中的独立危险因素，糖尿病合并卒中风险约为非糖尿病患者的2倍。在本届EASD大会上来自英国EXETER 医学院的Strain 教授报告了一项 对LEADER、SUSTAIN 6 和PIONEER 6的汇总数据分析结果，结果显示，与安慰剂相比GLP-1RA 首次发生卒中的风险显著降低18%，不同卒中亚型观察到的结果一致。糖尿病患者常合并外周动脉疾病（PAD），PAD 与ASCVD的发生及死亡风险增加相关。此前，利拉鲁肽和司美格鲁肽的CVOT研究、LEADER研究、SUSTAIN 6显示，利拉鲁肽和司美格鲁肽可降低T2DM 合并CVD 或者心血管风险患者的不良心血管事件风险，但两种药物的心血管保护作用是否与合并PAD 相关并无研究证实。本届EASD年会上发布的一项针对LEADER 和SUSTAIN 6研究的事后分析报告显示，根据患者是否合并PAD分组的两项试验中，无论接受何种治疗，基线时伴PAD的患者与不伴PAD的患者相比，发生主要心血管不良事件（MACE）和扩展MACE的风险更高，因此无论患者是否合并PAD，利拉鲁肽和司美格鲁肽均可降低MACE风险。