ALK阳性非小细胞肺癌患者口服阿来替尼所致心动过缓1例*

孟昭婷 张翠翠 左冉 陈鹏

患者女性，71 岁，主因“咳嗽咳痰伴发热1 个月余”于2019年3月就诊于外院。既往体健，否认高血压、心脏病、糖尿病史，否认吸烟史和肿瘤家族史。ECOG评分1分。2019年3月外院胸部强化CT 显示：右下肺中央型肺癌伴右肺中叶不张；右肺下叶结节，纵隔肿大淋巴结，考虑转移瘤；心包积液；肝内低密度灶，转移瘤。头部MRI 显示：左枕叶异常信号，转移瘤可能。ECT 显示：胸骨、左侧第6 肋、T5、T12、L4 椎体、右侧骶髂关节、右侧髋臼放射性浓聚影，考虑转移。气管镜病理显示：（肺）浸润性腺癌，以乳头状生长为主。免疫组织化学法检测结果显示：CK5/6（-），CK7（+），Ki-67（+＜25%），TTF-1（+），P40（-），Napsin-A（+）。心电图显示正常。诊断：右肺癌，腺癌，ⅣB期（T2aN2M1c，骨、脑转移）。

一线行培美曲塞联合顺铂化疗1 个周期，未见明显化疗不良反应。外院2019年4月基因检测显示：ALK EML4-ALK融合突变（EML4：exon21-ALK：exon20），ctDNA 丰度0.6%，组织丰度40.7%。2019年5月复查胸部CT显示右肺下叶结节较前缩小。头部MRI显示左枕叶异常信号较前无明显变化。评效为疾病稳定（图1）。心电图显示正常。于2019年5月开始口服阿来替尼600 mg、bid治疗。2019年7月复查胸部CT显示右肺下叶结节较前缩小。头部MRI 显示左枕叶异常信号，病灶减小。评效为部分缓解。心电图检查显示窦性心动过缓，心率50 次/min 左右。患者无不适主诉。2019年9月患者行心电图显示心率38 次/min，QT间期506 ms。遂就诊于天津医科大学肿瘤医院，轻微胸闷，无其他不适主诉。动态心电图显示：窦性心动过缓（平均心率44 次/min，最慢心率32 次/min）；偶发房性早搏伴成对；短阵房性心动过速；偶发室性早搏。超声心动图未见异常，LVEF为69%。完善相关检查后提示甲功正常，离子检测正常，血气分析正常。可除外由生理性、全身性疾病、心血管病及其他药物引起的窦性心动过缓。考虑阿来替尼治疗所致。嘱停用阿来替尼1 周后，复查心电图显示心率60次/min。减量阿来替尼450 mg bid口服5日后，患者仍出现窦性心动过缓（心率50 次/min），故再次停服阿来替尼。同时开始口服中成药物宁心宝。5日后心率恢复至69次/min。开始继续口服阿来替尼450 mg bid。期间患者复查胸部CT及头部MRI 显示病情稳定。评效为部分缓解（图2）。定期监测心电图，心率维持在50次/min左右，QT间期480 ms，患者无不适主诉。

图1 培美曲塞联合顺铂化疗1个周期的前后胸部CT比较

图2 阿来替尼治疗前后胸部CT比较

小结抗肿瘤药物治疗可明显改善肿瘤患者的预后，但其可诱发心血管不良反应［1］，心血管疾病已成为肿瘤患者除恶性肿瘤之外的主要死亡原因［2］。窦性心动过缓是ALK抑制剂已知的不良反应之一［3］。阿来替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可防止ALK磷酸化和ALK介导的非小细胞肺癌肿瘤中下游信号蛋白的活化［4］。阿来替尼作为相对更安全的第二代ALK 抑制剂，目前鲜见该药导致窦性心动过缓的报道［5］。可能是阿来替尼抑制了人类ether-a-go-go 相关基因（hERG）编码的快速延迟整流钾离子通道的活性，进而影响心脏动作电位的复极过程，并引起QT 间期延长，导致心律失常。本例患者曾行1 个周期培美曲塞联合顺铂化疗，可能是阿来替尼导致窦性心动过缓的诱因。年龄也可能是抗肿瘤药引起心律失常的原因。此外，颅内压增高、血钾过高、甲状腺机能减退、低温以及应用洋地黄、β 受体阻滞剂、利血平等药物，也是引起窦性心动过缓的常见原因。该患者既往体健，无相关病史，可排除上述原因。

因此，建议临床医师应定期监测使用阿来替尼治疗患者的心率和血压，对于有症状但不危及生命的窦性心动过缓，应暂停阿来替尼治疗，直至恢复为无症状心动过缓或心率≥60 次/min。评估已知引起心动过缓的伴随药物和抗高血压药物，若发现有已知能引起心动过缓的联合用药，应停用或调整剂量。心动过缓症状缓解后［3］，可恢复阿来替尼的原有剂量。