完全型雄激素不敏感综合征合并无性细胞瘤1例

周晓倩 黄炎 冯导

患者30岁，女性，因发现盆腔包块伴下腹胀痛3个月，2020年5月入浙江大学医学院附属第二医院余杭分院就诊，合并盆腔内无性细胞瘤。患者自诉幼年时于当地医院诊断为始基子宫，月经从未来潮，有一弟弟及妹妹，其中妹妹性别正常，月经正常，家族中无类似病史。患者已婚7年，有性生活。入院3个月前出现下腹胀痛，下腹可触及包块。2020年3月本院B超显示：盆腔内不均质低回声团（12.1 cm×9.2 cm×8.0 cm），双肾扫描未见明显异常。患者因经济原因未立即住院治疗。入院前复查B超显示：右侧卵巢可及，大小约3.6 cm×1.8 cm，回声偏实，左侧卵巢因团块及气体干扰显示不清，盆腔内巨大低回声团块伴钙化（15.7 cm×12.4 cm×9.8 cm），内血流丰富，性质待定，子宫及宫颈均未见显示。本院盆腔MRI增强结果显示：子宫大小约16.6 cm×9.8 cm，考虑子宫平滑肌肉瘤，右侧髂外动脉旁、右侧腹股沟子宫主韧带走行区结节状梭形软组织影，侵犯或转移可能。体检：生命体征正常，身高163 cm，体质量60 kg。外表呈女性第二性征，智力正常，面容清秀，无喉结、胡须，双乳发育良好，乳晕色浅，乳头偏小，无腋毛，腹部隆起，下腹可及一平脐包块，大小约16.0 cm×15.0 cm×15.0 cm，质硬，不规则，可活动，无压痛，双侧腹股沟触诊未及肿物。外生殖器女性幼稚型，无阴毛，双侧大阴唇未触及肿物，小阴唇发育不良，尿道外口存在，位于阴道前庭中。妇科检查：阴道为盲端，可容纳两指，长度7.0 cm，未及宫颈。行血常规、凝血常规及肝肾功能检查，碱性磷酸酶703.0 IU/L，乳酸脱氢酶447.0 IU/L，CA125、CA153、CA199等肿瘤标志物未见明显异常。生殖激素显示：雌二醇31.00 pg/mL，卵泡刺激素16.40 mIU/mL，促黄体生成素49.19 mIU/mL，睾酮3.76 ng/mL，孕酮0.44 ng/mL，泌乳素8.59 ng/mL，βhcG 211.40 mIU/mL，抗苗勒氏管激素（anti-mullerian hormone，AMH）＞23.60 ng/mL。入院诊断：盆腔肿瘤、始基子宫、原发性闭经。经多学科会诊后，行剖腹探查术。术中盆腔见一包块大小为16.0 cm×15.0 cm×15.0 cm，色泽发暗偏紫，无破裂出血，形态不规则，质硬，边界清，包块与双侧腹膜及大网膜局部黏连，分离后将包块拖出腹壁切口，见包块蒂部扭转3圈，来源于左侧附件区，将包块切除后送术中病检（图1）。直视下盆腔未见子宫，右侧附件区见一大小3.0 cm×2.0 cm×1.5 cm粉红色肿物，质硬，其上附着一管状组织，未见伞端，腹腔内未见明显积液，探查肝胆胰脾等，打开左侧后腹膜，仔细游离出输尿管，明确肿瘤未侵犯左侧髂血管，未及肿大淋巴结。术中病检提示：盆腔包块考虑生殖细胞肿瘤，倾向无性细胞瘤。右侧附件区肿物剖探见黄色组织，考虑保留性腺后续有恶变风险，征求患者家属意见，同意一并切除右附件区肿物，送常规病检。术中出血约100 mL，生命体征平稳。术后第2天复查血β-HCG 14.10 mIU/mL，雌二醇8.00 pg/mL，卵泡刺激素27.83 mIU/mL，促黄体生成素43.82 mIU/mL，AMH＞23.60 ng/mL。术后15天复查AMH 4.24 ng/mL。术后病理结果：盆腔肿块考虑无性细胞瘤（图2），右附件区肿物见男性性索成分（图3），支持小管及间质细胞，未见卵泡形成。免疫组织化学法检测显示：CD117（+），Oct4（+），SALL4（+），CKpan（-），D2-40（+），EMA（-），HCG（-），PLAP（+），Ki-67为60%～70%。外周血染色体核型分析示“46，XY”（图4）。结合术前辅助检查、术中情况、病理检查及核型分析，诊断为无性细胞瘤蒂扭转（Ⅰ期）；完全型雄激素不敏感综合征。术后恢复可，建议患者进一步行基因检测，患者拒绝，目前放疗中。

图1 盆腔包块大体标本

图2 盆腔包块活检病理显示无性细胞瘤（H&E×200）

图3 右附件区肿物活检病理显示男性性索成分（H&E×200）

图4 外周血染色体核型分析图像（400带，G带）

小结性发育异常（disorders of sex development，DSD）是一种先天性染色体、性腺和表型性别的发育异常，主要包括性染色体DSD、46XX DSD 和46XY DSD 三类。雄激素不敏感综合征（androgenic insensitivity syndrome，AIS）是46XY DSD中致性发育异常最常见的病因，其因X 染色体上的雄激素受体基因（androgen receptor，AR）突变引起的雄激素抵抗。临床上主要有3 种表型：完全型（complete androgenic insensitivity syndrome，CAIS），部分型（partial androgenic insensitivity syndrome，PAIS）及轻微型（mild androgenic insensitivity syndrome，MAIS）。CAIS 是AIS 中最常见的一类，95%以上的CAIS 患者存在AR 基因突变，多为母系遗传突变，仅30%为基因新生突变，发病率在出生男婴中为1/20 400～1/99 100［1］。研究显示，有Y染色体或Y衍生序列表型女性的DSD患者发生性腺肿瘤的风险为10%～30%［1］，故仔细评估及早期诊断尤为重要。上述文字研究表明，人类性腺的分化和发育可能是以SRY 基因（位于染色体Yp11.2）为主导，多种基因如NR0B1、NR5A1、CBX2 及SOX9 等共同参与的有序协调表达的过程［2-4］。SRY基因决定胚胎生殖腺原基向睾丸分化，睾丸分泌的睾酮作用于中肾管使其分化为输精管、附睾等男性内生殖器官，其经5α还原酶Ⅱ转化形成二氢睾酮，亦可促进男性外生殖器的形成。无论是睾酮或二氢睾酮均需与AR 结合才能发挥雄激素的生物学效应，故AR基因突变导致AR的缺乏或功能异常，使雄激素的作用完全或部分丧失，导致AIS 患者体征的多样性。目前AR基因突变数据库中已被报道的突变多达1 000余种，其中600 多种与AIS 发病相关［5-6］。AIS 患者中AR 基因突变主要有四大类：1）导致终止密码子或氨基酸替换的单点突变；2）导致翻译阅读框移位的核苷酸缺失或插入；3）涉及大部分基因序列的部分或完全缺失；4）涉及内含子、RNA剪接改变的突变［1，5-6］。CAIS患者女性化程度高，乳房发育较好，腋毛和阴毛稀疏或缺如，外阴女性型，阴道呈盲端，长度2.5～8.0 cm［7］。CAIS患者的睾丸组织可分泌AMH，可抑制副中肾管使其退化，故患者一般无子宫与输卵管，表现为原发性闭经。睾丸可位于睾丸下降途径中的任何部位，如腹盆腔、腹股沟管或大阴唇内等。AIS患者的黄体生成素因睾酮对下丘脑-垂体系统的负反馈异常而升高，卵泡刺激素多在正常或高于正常男性水平，雌二醇高于正常男性但相当于女性卵泡期水平。患者血清中较高的AMH、雌激素及睾酮水平是AIS 区别于46XY 单纯性性腺发育不全（pure gonadal dysgenesis，PGD）患者的主要特征。结合本例患者的体征、性激素水平、染色体核型分析、术中探查及术后病理结果，该患者CAIS 诊断明确。因经济原因，该患者拒绝进一步行基因检测，无法明确其具体发病机制。

国外文献报道AIS发生的恶性性腺肿瘤多数为性腺母细胞瘤、精原细胞瘤或无性细胞瘤等生殖细胞肿瘤，少部分为非生殖细胞肿瘤如支持细胞瘤、间质细胞瘤等，总发病率约5%，而CAIS发病率＜1%［8-9］。Huang等［10］报道CAIS中发生性腺肿瘤的比例高达15.19%（12/79），与其他含Y染色体DSD患者（包括PAIS）相比，其发生性腺肿瘤的中位年龄相对晚，但其恶性肿瘤的风险随着年龄的增长而增长［10-12］。国内另一学者报道78例AIS患者总的性腺肿瘤发生率为17.9%，而CAIS患者性腺肿瘤的发生率高达23.1%（12/52）［13］。Liu等［11］报道CAIS患者的性腺母细胞瘤发生率高达30%，平均年龄为20.7岁。故切除性腺可预防肿瘤发生，但过早切除睾丸会导致患者由雄激素转化而来的雌激素缺乏，不利于骨骼生长和女性第二性征发育。目前大多数专家建议在青春期后切除睾丸［1，8-9，11-12］，除非在青春期前发现睾丸有恶变倾向。儿童期出现双侧腹股沟疝也不是早期性腺切除的绝对手术指征，可先行睾丸活检排除恶变后行睾丸固定术。而对于成年患者，诊断明确时预防性性腺切除术仍然是最适当的治疗方法。

无性细胞瘤是最常见的卵巢恶性生殖细胞肿瘤，占卵巢恶性生殖细胞肿瘤的25%～40%，但在CAIS 患者中较少见。在无性细胞瘤的诊断中，免疫组织化学法检测具有重要的参考价值。PLAP和OCT3/4是目前公认并广泛用于诊断生殖细胞肿瘤的标志物，Vimentin、CDll7、CD30及D2-40等标志物在多数无性细胞瘤中亦呈阳性［14-16］。多数患者乳酸脱氢酶异常升高，3%～5%患者可出现人绒毛膜促性腺激素轻度升高。本例患者除病理学考虑无性细胞瘤外，免疫组织化学检测中PLAP、CD117、Oct4及D2-40均为阳性，乳酸脱氢酶异常增高，HCG 升高（术后下降逐渐恢复正常），因此无性细胞瘤诊断明确。无性细胞瘤70%诊断时肿瘤分期为Ⅰ期，多数复发于术后2年内，即使为肿瘤晚期，其长期预后也良好，5年总生存率超过90%［17］。无性细胞瘤以手术治疗为主，对化疗及放疗均高度敏感。由于预后良好，且多数为年轻患者，目前对于无性细胞瘤的手术范围仍有争议。多项研究发现无性细胞瘤患者的复发率在肿瘤细胞减灭术组和非肿瘤细胞减灭术手术组间无显著性差异［17-18］，且Bandala-Jacques等［18］研究结果显示，初始手术后存在残留病灶并未显著影响疾病的复发、进展、无病生存率或总生存率。本例患者第二性征女性表型发育良好，充分告知及尊重患者的社会性别，术中一并切除对侧隐睾预防恶变，术后规范放疗，目前密切随访中，情况良好。