血清MMPs及TIMPs检测对神经胶质瘤诊断意义及介入治疗预后判定分析*

张家伟，华 锋，唐文艳

延安大学咸阳医院神经外科(咸阳712000)

神经胶质瘤是神经科常见的恶性肿瘤，多原发于中枢神经系统，其发病率约占到颅内原发肿瘤的1/2[1-2]。神经胶质瘤的发病诱因有多种，如辐射、感染、亚硝基化合物、遗传因素及不良的生活习惯等[3-4]。但是，目前关于神经胶质瘤的发病机制尚未完全阐明，临床上也缺乏有效的治疗手段。基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制剂(TIMPs)是胶原蛋白降解的主要酶，也是引起细胞外基质降解与重构的主要酶类，其表达异常参与了多种恶性肿瘤的病理学过程[5-6]。本文就对血清MMPs及TIMPs检测对神经胶质瘤发病的诊断及介入治疗后效果意义进行分析，为临床诊断与治疗提供借鉴。

资料与方法

1 一般资料 对本院2009年5月至2014年5月期间收治的神经胶质瘤患者进行分析。220例患者年龄38～64岁，平均年龄(50.5±7.7)岁，所有患者均经过病理检查确诊为神经胶质瘤。患者依据《新编常见恶性肿瘤诊治规范》的分期标准进行分期：其中I期患者88例、II期患者72例、III-IV期患者60例。选取我院同期健康体检者110例为对照组。对照组与神经胶质瘤患者一般资料方面比较无统计学差异(P>0.05)。排除标准：严重的代谢疾病及肝肾功能异常患者、糖尿病及高血压患者、心功能异常患者排除在研究之外。所有患者均知情并签署知情同意书。

2 试剂与仪器 酶标仪购自美国ABI公司；冷冻离心机购自德国Eppendorf公司；移液器为布兰德公司产品；其余试剂为市售分析纯。

3 ELISA法测定法分析血清中基质金属蛋白酶及其抑制剂水平 对照组和神经胶质瘤患者均于清晨空腹状态下抽取外周静脉血，低速离心后分离上层血清，保存于-70℃冰箱，待用。MMP1检测试剂盒购自美国Snata Cruz公司；MMP2检测试剂盒购自美国Abcam公司；MMP9检测试剂盒购自美国Elabscience公司；TIMP1及TIMP3检测试剂盒购自美国OMEGA公司；TIMP2检测试剂盒购自美国R&D公司。所有操作过程均严格按照试剂盒说明书进行

结 果

1 不同临床分期神经胶质瘤患者血清中MMP1、MMP2、MMP9水平比较 神经胶质瘤患者血清中基质金属蛋白酶MMP1、MMP2、MMP9水平明显升高，且明显高于正常对照组(P<0.01)，同时，随着患者临床分期的升高，基质金属蛋白酶水平逐渐升高(P<0.01)，见表1。

2 不同临床分期神经胶质瘤患者血清中TIMP1、TIMP2和TIMP3水平比较 神经胶质瘤患者血清中基质金属蛋白酶抑制剂TIMP1、TIMP2和TIMP3水平明显降低，且明显低于正常对照组(P<0.01)，同时，随着患者临床分期的升高，基质金属蛋白酶抑制剂水平逐渐降低(P<0.01)，见表2。

3 MMP2和MMP9与神经胶质瘤患者介入治疗预后相关性分析 MMP2和MMP9与神经胶质瘤患者介入治疗预后具有明显的相关性，且随着MMP2和MMP9相对浓度的升高，患者的预后变差，见图1。

表1 不同临床分期神经胶质瘤患者血清中MMP1、MMP2、MMP9水平

表2 不同临床分期神经胶质瘤患者血清中TIMP1、TIMP2和TIMP3水平

图1 神经胶质瘤患者介入治疗后基质金属蛋白酶MMP2(左)和MMP9(右)水平与患者预后的相关性

4 TIMP1和TIMP2与神经胶质瘤患者介入治疗预后相关性分析 TIMP1和TIMP2与神经胶质瘤患者介入治疗预后具有明显的相关性，且随着TIMP1和TIMP2相对浓度的升高，患者的预后变好，见图2。

图2 神经胶质瘤患者介入治疗后基质金属蛋白酶抑制剂TIMP1(左)和TIMP2(右)水平与患者预后的相关性

讨 论

神经胶质瘤是神经系统常见的恶性肿瘤，严重影响患者的生存状态，且目前临床上尚无有效的治疗手段，患者预后较差[7-8]。随着生产生活方式及饮食习惯的改变，神经胶质瘤的发病率有逐年升高的趋势。因此，探索神经胶质瘤的相关标志物，对疾病的提前诊断和治疗、改进治疗效果、改善患者预后具有重要意义。本文在对血清MMPs及TIMPs检测对神经胶质瘤发病的诊断及介入治疗后效果意义进行分析时发现神经胶质瘤患者血清中MMP1、MMP2、MMP9水平明显升高而TIMP1、TIMP2和TIMP3水平明显降低，且随着肿瘤分期的增高而表达异常明显；同时，介入治疗后患者血清中MMP2和MMP9与预后呈明显负相关，而TIMP1和TIMP2呈明显正相关。因此，基质金属蛋白酶及其抑制剂是神经胶质瘤临床诊断的重要指标，且与介入治疗后患者的预后密切相关。

细胞外基质重构是肿瘤病理学过程的重要过程，也可以作为肿瘤分期标志物和药物干预靶点[9]。在对百令胶囊联合西黄丸对Ⅲ期乳腺癌患者雌激素受体、基质金属蛋白酶、肿瘤标志物影响的研究中发现药物能够有效的延长患者生存时间、提高患者生活质量，其可呢与调节患者体内MMP9的异常有关[10]。在分析垂体肿瘤转化基因1、基质金属蛋白酶-2及基质金属蛋白酶-9在胃癌组织中表达意义的研究中也证实基质金属蛋白酶诱导分子在各种肿瘤组织血清中高表达，且与肿瘤的恶性程度密切相关[11]。张巍巍等[12]研究也发现基质金属蛋白酶的升高表达与胰腺肿瘤的恶性程度密切相关，而高杉等[13]研究也证实齐留通及塞来昔布主要通过调节患者血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶2表达发挥对小鼠肿瘤组织病理过程的作用。本研究也发现神经胶质瘤患者血清中基质金属蛋白酶MMP1、MMP2、MMP9水平明显升高而TIMP1、TIMP2和TIMP2水平明显降低，同时，随着患者临床分期的升高，基质金属蛋白酶及其抑制剂异常越明显，表明基质金属蛋白酶的异常参与了神经胶质瘤的发生发展过程。以往的研究也表明，基质金属蛋白的异常与骨肉瘤及喉癌患者的预后密切相关[14-16]，与以往报答一致，本研究也发现研究发现，MMP2和MMP9及TIMP1和TIMP2与神经胶质瘤患者介入治疗预后具有明显的相关性，且随着MMP2和MMP9相对浓度的升高及TIMP1和TIMP2水平的降低，患者的预后变差。

因此，基质金属蛋白酶及其抑制剂是神经胶质瘤临床诊断的重要指标，且与介入治疗后患者的预后密切相关。